¿Podría ser nuestro sistema inmunológico la razón por la que el COVID-19 es tan mortal?

LONDRES.- Las citocinas son pequeñas proteínas que regulan estrechamente el sistema inmunológico y cómo el cuerpo reacciona al estrés interno o externo, como el cáncer, la inflamación o la infección. Investigadores han observado que el SARS-CoV-2 tiene una tendencia única de detener el aumento de citocinas específicas en ciertos pacientes, en comparación con otros virus similares. Esto es importante para comprender las causas del síndrome de liberación de citocinas potencialmente fatal, más comúnmente conocido como tormenta de citocinas.

Científicos del Grupo Korcsmaros del Earlham Institute (EI) y del Quadram Institute, ambos en Norwich, Inglaterra, estudian cómo responde el sistema inmunológico a la infección con SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios similares, en particular para identificar características únicas en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos.

Los miembros del Grupo Korcsmaros que trabajaron junto con la viróloga clínica Claire Shannon-Lowe en la Universidad de Birmingham, centraron su atención en cómo el SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios están causando la llamada 'tormenta de citocinas', una hiperactivación del propio sistema inmunológico, una de las principales razones de la alta tasa de muerte en el subgrupo de pacientes con COVID-19.

Para identificar las similitudes y diferencias en la tormenta de citocinas, los investigadores recopilaron y analizaron la vasta colección de miles de artículos de investigación de COVID-19. Buscaron patrones de cambios de citocinas en pacientes que habían sido infectados por virus respiratorios que causan el síndrome de liberación de citocinas.

Al analizar sistemáticamente más de 5.000 estudios científicos para encontrar aquellos que contienen datos de respuesta inmune de los pacientes, los investigadores demostraron que el SARS-CoV-2 tiene una tendencia única de detener el aumento de citocinas específicas en ciertos pacientes, en comparación con otros virus similares. Esto es importante para comprender las causas del síndrome de liberación de citocinas potencialmente fatal, más comúnmente conocido como tormenta de citocinas.

"Dado que el inicio de la tormenta de citocinas es uno de los factores clave detrás de las tasas de mortalidad que estamos viendo en un grupo particular de pacientes con COVID-19, es fundamental comprender por qué está sucediendo. Las tormentas de citocinas no son exclusivas de la infección por SARS-CoV-2; se pueden encontrar en la mayoría de los coronavirus humanos críticos y la influenza. Un subtipo de brotes de las últimas dos décadas", explica Marton Olbei, estudiante de doctorado líder del proyecto en el Grupo Korcsmáros.

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Las citocinas son pequeñas proteínas que regulan estrechamente nuestro sistema inmunológico y cómo nuestro cuerpo reacciona al estrés interno o externo, como el cáncer, la inflamación o la infección. Las citocinas actúan como conductores, orquestando nuestra respuesta inmunológica cuando se infectan con virus. Una de sus funciones es causar inflamación, que es parte del proceso de curación de muchas infecciones y lesiones.

Todos los virus respiratorios activan respuestas antivirales en el cuerpo, pero existen diferencias en la forma en que cada virus intenta evadir la atención del sistema inmunológico. La estrategia más común es confundir, o atacar específicamente, mecanismos cruciales de respuesta inmune, como la liberación de citocinas.

Una tormenta de citocinas ocurre solo en el sistema inmunológico de ciertos pacientes cuando reaccionan a un virus. Un circuito de retroalimentación provoca la activación continua de las citocinas responsables de la inflamación, lo que resulta en insuficiencia orgánica o incluso en la muerte.

Si bien los casos de SARS-CoV-2 tienen distintas similitudes tanto con los pacientes de la gripe como con aquellos que fueron infectados en brotes anteriores de coronavirus (SARS-CoV, MERS-CoV), el análisis de los investigadores encontró mecanismos inmunes específicos que hacen que el SARS-CoV-2 sea especialmente peligroso.

"Examinamos los niveles cambiantes de citocinas tras la infección con patógenos virales similares (SARS-CoV, MERS-CoV, H5N1, H7N9) para resaltar las respuestas protectoras y únicas de citocinas causadas por estos virus", explica Marton. Al comparar los datos de respuesta inmune de los pacientes con COVID-19, los investigadores encontraron similitudes acumuladas contra estos patógenos, que discriminan entre los subtipos de influenza A y los coronavirus, y los aspectos inusuales del virus SARS-CoV-2 que circula actualmente.

El SARS-CoV-2 es similar a otros virus respiratorios pero, al dirigirse a reguladores específicos de la respuesta de las citocinas, con solo diferencias a pequeña escala, podría conducir a una enfermedad más grave, no por el virus en sí, sino por la respuesta del sistema inmunológico del paciente.

"Para un subgrupo de pacientes, cuando están infectados por estos virus, el sistema inmunológico presenta un peligro real de reacción exagerada. Estamos determinando qué partes específicas de nuestro sistema inmunológico reaccionan de una manera potencialmente dañina a estos virus", señala.

Los investigadores quieren dar un paso atrás y resumir lo que realmente se informa en la literatura científica, centrándose específicamente en las respuestas inmunitarias mediadas por citocinas, para contextualizar y diferenciar el SARS-CoV-2 de estos otros virus. Un mapa de tales respuestas inmunes podría ayudar a los especialistas clínicos a identificar las intervenciones que han aliviado con éxito la tormenta de citocinas en otras enfermedades y evaluar si podrían ser efectivas en el tratamiento de ciertos casos de COVID-19.

El sistema inmunitario innato empeora la situación de pacientes con COVID-19 grave

 ESTOCOLMO.- El sistema inmunitario innato reacciona de forma exagerada en pacientes con COVID-19 grave. Esta reacción exagerada puede ser la causa de la formación de coágulos de sangre (trombos) y del deterioro de la saturación de oxígeno que afecta a estos pacientes, según un estudio de la Universidad de Uppsala publicado en la revista científica 'Frontiers in Immunology'.

La sangre contiene numerosas proteínas que constituyen la principal barrera del organismo, ya que reconocen y destruyen los microorganismos, incluido el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19. Estas proteínas forman parte del sistema inmunitario innato intravascular (IIIS, por sus siglas en inglés), que consiste en ciertos glóbulos blancos, plaquetas y lo que se conoce como los sistemas de cascada de la sangre.

Solo el 5 por ciento de las especies animales actuales tienen un sistema inmunitario que incluye células T y B, mientras que el resto depende únicamente del sistema inmunitario natural, que consiste en gran parte en el IIIS. Con su capacidad innata para reconocer y eliminar sustancias y partículas extrañas, como microorganismos y células dañadas, el IIIS sirve como una especie de sistema de eliminación de residuos.

En este estudio, realizado en 2020, los investigadores estudiaron a 66 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave que recibían atención en la unidad de cuidados intensivos, y descubrieron una pronunciada activación del IIIS.

"Probablemente es el daño tisular, con células muertas en los pulmones, lo que inicia esta activación. Puede conducir potencialmente a la formación de coágulos y a una mala saturación de oxígeno debido al aumento de las fugas en los vasos sanguíneos", explica el líder de la investigación, Bo Nilsson.

El grado de activación está, en términos de pronóstico, relacionado con la supervivencia y la función pulmonar. En consecuencia, los nuevos hallazgos apoyan la idea de que el IIIS se encuentra entre los impulsores de la COVID-19 grave. Una explicación de por qué, en algunos pacientes con COVID-19, el IIIS actúa de esta manera puede ser que el daño celular es tan extenso que el IIIS reacciona de forma exagerada y, en lugar de ayudar a limpiar el tejido, empeora las cosas.

Si el IIIS desempeña el papel que los científicos sospechan, podría ser posible utilizar los fármacos ya aprobados y utilizados para tratar la enfermedad del angioedema hereditario también para tratar la COVID-19 grave.

Los linfocitos B se mantienen contra el COVID pero no reconocen algunas cepas

AUSTIN.- Los linfocitos B de memoria, que recuerdan la infección por un virus y si este vuelve desencadenan un respuesta inmunitaria, permanecen estables contra el SARS-Cov-2 meses después de la infección, pero una parte de sus anticuerpos no reconocen eficazmente algunas variantes procedentes de Sudáfrica y Brasil.

Esa es la conclusión de un estudio de investigadores estadounidenses que publica este martes Science Immunology, el cual analizó, durante cinco meses, las células B y más de mil anticuerpos monoclonales de ocho personas con COVID-19 leve y grave.

El estudio indicó que las respuestas protectoras de los linfocitos B contra la proteína spike (S) -la que usa el coronavirus para entrar en las células- "permanecen estables y siguen evolucionando durante un periodo de cinco meses" después del periodo inicial de replicación viral activa, explica la revista.

Sin embargo, "una gran proporción de los anticuerpos neutralizantes generados a partir de estas células B de larga duración no reconocieron eficazmente diversas variantes emergentes del SARS-CoV-2 procedentes de Brasil y Sudáfrica".

Estos resultados ayudarán a diseñar futuras vacunas contra el COVID-19, que actúan para limitar la evolución del virus y estimular una mejor respuesta de los anticuerpos neutralizantes y de las células B contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2.

Los autores, en consonancia con estudios anteriores, observaron "un descenso significativo" de los niveles de anticuerpos neutralizantes en la sangre a lo largo del tiempo; sin embargo, los de linfocitos B de memoria específicas de la proteína S "se mantuvieron estables o incluso aumentaron durante el mismo periodo".

A lo largo de 120 días, los anticuerpos monoclonales aislados de estas células B experimentaron un aumento de la hipermutación somática, que es un signo de una actividad persistente de dichos linfocitos.

Los investigadores también observaron poblaciones de células B de neutralización cruzada, pero estas comprendían solo una pequeña fracción del repertorio de células B y "no eran prominentes en la respuesta de neutralización al SARS-CoV-2".

Por el contrario, una gran proporción de la respuesta de anticuerpos neutralizantes solo se dirigió a epítopos -pequeños fragmentos del virus susceptibles de ser reconocidos- compartidos entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV.

Sin embargo, "no reconoció eficazmente las variantes emergentes del SARS-CoV-2 de Brasil y Sudáfrica que albergan mutaciones en las posiciones de aminoácidos 417 y 484 de la proteína S", indica la revista.

Por lo tanto, los autores sugieren "un seguimiento cuidadoso" de las variantes de SARS-CoV-2 en circulación para la variabilidad de esas posiciones de la proteína S y así determinar cómo estas afectan a la inmunidad inducida por la vacuna.

El estudio fue liderado por Mrunal Sakharkar de la farmacéutica estadounidense Adimab, con la participación, entre otras, de la Universidad de Texas.

Hay inmunidad frente al COVID más allá de los anticuerpos: un equipo australiano encuentra pruebas de memoria inmunitaria a largo plazo gracias a las células B

MADRID.- La inmunidad [en el caso del coronavirus] va mucho más allá de la existencia (o no) de los anticuerpos". Afortunadamente, la ciencia lo está confirmando y los últimos estudios señalan que el otro gran pilar de la inmunidad humoral, los linfocitos B, sí está resultando duradero ocho meses después, según www.xataka.com.

El sistema inmunitario de los seres humanos es un intrincado conjunto de sistemas de defensa. Entre todos ellos, el que seguramente sea el mecanismo más importante, se conoce como 'inmunidad humoral'. En ella sobresalen los anticuerpos: el grupo de macromoléculas específicamente diseñadas para identificar y combatir la infección. Precisamente los mismos que, como veíamos, tienden a decaer en una buena parte de la población.  

Sin embargo, hoy nos vamos a centrar en los linfocitos B, las células que fabrican anticuerpos y proteínas. En general, estas células necesitan ser activadas por los linfocitos T (CD4+) y por ello, en el proceso de activación frente a un patógeno nuevo, se tarda unos siete días en iniciar la respuesta inmune con este mecanismo. El sistema tiene que identificar al patógeno y pertrecharse para combatirlo.

Siete días, como digo, en el caso de que sea un patógeno nuevo. No obstante, el cuerpo recibe cientos de miles de patógenos cada año y no sería muy juicioso (ni evolutivamente sostenible) tener que reiniciar el mismo proceso una y otra vez. Por ello, el sistema inmunitario tiene mecanismos (aún relativamente desconocidos) para estimar la peligrosidad de los patógenos y para establecer cuáles requieren una presencia permanente de anticuerpos en el torrente sanguíneo y cuáles no.

Este último sería el caso del SARS-CoV-2 en muchos pacientes: por alguna razón que no comprendemos, nuestro sistema inmunitario decide que no es necesario conservar "movilizadas" las defensas contra él. La buena noticia es que, incluso en estos casos, el sistema puede guardarse un as bajo la manga: las células B de memoria. Se trata de un subtipo de los linfocitos B que permite reconocer viejas amenazas de forma ágil y articular una respuesta inmunitaria rápidamente.

Para hacernos una idea de qué significa todo esto, podemos ver esta parte del sistema inmunitario como una red de distribución de anticuerpos. En algunos casos, el sistema mantiene una cantidad anticuerpos en circulación; en otros, basta con mantener las líneas de producción de esas macromoléculas para estar preparados cuando sea necesario. Sabemos que el SARS-CoV-2 no es uno de los primeros, pero ¿de los segundos?

La memoria de las células

La duda que quedaba pendiente era si, para el SARS-CoV-2, se generaba este tipo de memoria. A finales de noviembre, algunos estudios empezaron a aportar datos sobre el comportamiento de los anticuerpos, las células T y los linfocitos B que nos permitían ser optimistas, pero necesitábamos pruebas experimentales más precisas para sacar conclusiones sobre la memoria inmunitaria del sistema. 

Ahora un equipo de investigadores australianos han conseguido estimar la longevidad y el inmunofenotipo de las células B de memoria específicas para las proteínas de la nucleocápside y el pico del SARS-CoV-2. Los investigadores analizaron 36 muestras de sangre de pacientes que habían tenido síntomas entre cuatro y 242 días antes de ser obtenidas. 

De entrada, se detectaron anticuerpos (IgG) en todas las muestras; no obstante, los niveles empezaron a descender 20 días después de la aparición los síntomas.

En el caso de las células B de memoria, éstas fueron aumentando significativamente hasta, al menos, los 150 días. Meses después de superar la enfermedad. Esto es una magnífica noticia porque, como señalábamos más arriba, la inmunidad mediada por estas células es más duradera y más fuerte que la mediada por otros mecanismos. 

Pero, sobre todo, porque permite a los investigadores concluir que existe "una memoria inmunitaria a largo plazo después de una infección o vacunación contra el COVID-19".

No obstante, por muy positivos que sean estos resultados y reconociendo que vamos completando las piezas del puzzle inmunitario más importante del momento, aún queda bastante para poder completar la imagen global de la inmunidad humana frente al COVID.

La primera inmunoterapia española muestra eficacia en pacientes con cáncer

MADRID.- La primera inmunoterapia contra el cáncer desarrollada íntegramente en España ha demostrado, en un ensayo clínico con pacientes de melanoma, tumor de pulmón y renal, que además de "no provocar efectos secundarios graves es capaz de controlar la enfermedad en un 58 % de los casos y de reducir el tamaño tumoral en un 17 %".

Según el Hospital Gregorio Marañón de Madrid y la Clínica Universidad de Navarra, la terapia con BO-112 ha concluido el primer ensayo clínico de seguridad en pacientes y "se puede decir que este fármaco español es seguro y, además, en datos preliminares, muestra eficacia ante determinados tipos de cáncer".
"Es un gran salto para esta investigación promovida y desarrollada por investigadores de nuestro país y que abre nuevas posibilidades de tratamiento", señalan ambos centros en un comunicado conjunto.
La inmunoterapia basada en anticuerpos anti PD-1/PD-L1 ha revolucionado el pronóstico de los pacientes, aunque no todos se benefician de estos tratamientos. De ahí "las estrategias de combinación de varios fármacos", explica la nota.
En el ensayo con la molécula BO-112, "una terapia intratumoral con efecto inmunomodulador desarrollada íntegramente en España", se han tratado 28 pacientes con tumores sólidos en los que se observó "una reducción objetiva del tamaño tumoral", si bien estos resultados, presentados en el último Congreso Europeo de Oncología celebrado en Múnich, aún deben considerarse como "muy preliminares", según el oncólogo del Gregorio Marañón, Iván Márquez Rodas.
Un tercer hospital, el Ramón y Cajal de Madrid, ha participado en el estudio clínico, al que se han incorporado siete hospitales que están reclutando pacientes.
"Nuestra intención es seguir avanzando en el conocimiento del perfil de seguridad, mecanismos de acción de BO-112, así como averiguar si hay más eficacia y cuánto de duradera es ésta en pacientes a los que no les ha funcionado una terapia previa con anti PD-1", agrega Márquez.
"Es un trabajo pionero que combina inmunterapia local y sistémica", cuya filosofía consiste en "intentar convertir a algunas de las lesiones tumorales en un tejido inmunogénico que despierte una respuesta inmunitaria, ayudando a la respuesta inmune en el resto del organismo", explica Ignacio Melero, de la Clínica de Navarra.
"En los modelos animales hemos comprobado que el tratamiento con esta doble aproximación es sinérgico y los datos preliminares del ensayo indican que una situación similar puede darse en los pacientes. Hay varios fármacos que usan esta estrategia de vacunación 'in situ', pero BO-112 puede ser el más potente", afirma.
Los investigadores continuarán el estudio, promovido por empresa biotecnológica española Bioncotech Therapeutics, hasta al menos alcanzar 30 pacientes tratados con la combinación de BO-112 y anticuerpos anti PD-1 (nivolumab o pembrolizumab), añadiéndose para esta fase otros centros españoles.

Descubren el motivo por el que es eficaz la inmunoterapia en tipos de cáncer pulmonar

BARCELONA.- Un equipo de investigadores ha descifrado el motivo por el que la inmunoterapia es efectiva en determinados cánceres de pulmón y ha concluido que aquellos tumores que presentan una huella epigenética concreta responden "muy bien" a la quimioterapia en comparación a los que carecen de ella.

Los tumores con huella epigenética son aquellos que están afectados por el ambiente y la historia del individuo, que influyen sobre la expresión de los genes, concretamente en el conjunto de la transmisión de los caracteres adquiridos de una generación a otra.

Según el director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC) del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge, Manel Esteller, las conclusiones del trabajo ahondan en un "prometedor camino" de cara al futuro tratamiento del cáncer.

Ha indicado, en este sentido, que estos resultados serán la clave para aplicar la terapia más adecuada a cada paciente y así poder alargar y mejorar su calidad de vida y disminuir el impacto de la toxicidad de su tratamiento.

La investigación, financiada por la Obra Social La Caixa, forma parte de un ensayo clínico que se inició hace dos años y en el que han participado cien pacientes. Sus conclusiones se han publicado en la revista 'The Lancet Respiratory Medicine'.

Este estudio clínico ha mostrado un patrón que permite predecir la respuesta de la inmunoterapia en el cáncer de pulmón con el anticuerpo anti-PD-1, la inmunoterapia más usada en oncología.

Esta huella, a la que los expertos han llamado EPIMMUNE, se encuentra en un tercio de los cánceres de pulmón y presenta un enriquecimiento en los linfocitos T y B.

Sin embargo, los pacientes que no responden a la terapia ni a los tratamientos estándar, presentan un microambiente tumoral "frío" con células inhibidoras de la inmunidad, ha señalado el investigador.

Según ha argumentado, nuestras células de defensa, como estos dos linfocitos, pueden actuar contra las células cancerosas, pero hay diversos tipos de tumores contra los cuales la inmunoterapia es ineficaz.

En este sentido, los expertos han advertido de la importancia de conocer previamente si un tumor va a ser o no sensible a la inmunoterapia, considerando que los fármacos no están exentos de efectos secundarios y que son caros.

Además, el trabajo se está centrando en los tumores de colon y de pulmón, "por su elevada incidencia", y en los de páncreas y cerebro "por su alta mortalidad".

"Ahora queremos extender este tipo de estudio epigenético a otros tipos tumorales y a otras inmunoterapias, como por ejemplo, usando anticuerpos anti-PD-L1 o anti-CTCLA4", ha detallado el líder del ensayo.

Los investigadores han recordado que cada año mueren en España 100.000 personas por cáncer, una afección causada por alteraciones genéticas, pero también por alteraciones epigenéticas, y que los cánceres hereditarios representan solo un 10 % del total, mientras que el otro 90 % son tumores esporádicos.

"Lo que si está claro es que la contribución epigenética es muy importante en la formación de tumores esporádicos", han concluido.

Descubren un nuevo sistema inmunológico…. en los mocos

Científicos de la Universidad Estatal de San Diego (SDSU), en California, dirigidos por el biólogo Jeremy Barr, han descubierto que las mucosidades acogen, o son morada, de todo un potente sistema inmunológico del que hasta ahora no teníamos noticia. Para explicar como funciona primero tengo que hablaros de unas minúsculas criaturitas que pululan por el mundo, bien sea el suelo o el agua de mar, donde son especialmente numerosas a las que llaman bacteriófagos, o simplemente fagos. 

Estos microbios son virus especializados en atacar a bacterias (de hecho su propio nombre lo indica, bacteriófago = "que come bacterias"). No hace falta que os explique lo que ciertas peligrosas bacterias puden hacer si se cuelan en nuestro organismo, pensad por ejemplo en la Escherichia coli, cuyas cepas especialmente virulentas provocan diarreas hemorrágicas.

Pues bien, los bacteriófagos como os decía abundan en el exterior, y en muchas ocasiones se adhieren a nuestras mucosidades, en las que establecen su hogar. Para ello, crean enlaces con azúcares en las capas superiores de la mucosidad, formando así en conjunto una especie de biopelícula en la que los fagos son la primera línea de defensa. Así que como vemos, una vez en el interior de un humano (o animal), los fagos se portan bien con su huésped, uniéndose a la "resistencia" contra las bacterias, a las que atacan por su cuenta y riesgo.

Para comprobar la efectividad de esta relación simbiótica entre fagos y humanos (la primera de la que tenemos constancia) los cientificos "provocaron" a los fagos adheridos a tejido productor de mucosidad en ratones, humanos y anémonas de mar, poniendo a esta barrera antimicrobiana en contacto con bacterias E. coli.

El resultado, en comparación con el grupo de control compuesto por células no productoras de mucosidad + fagos, fue muy significativo. Las muestras de células "no mocosas" morían tres veces más que las productoras de mucosidad. Está claro que los fagos y las células productoras de moco forman un gran equipo.

Tan sorprendente es el hallazgo, que los científicos afirman que esta Adherencia Bacteriófaga a la Mucosidad (o BAM por sus siglas en inglés) es todo un nuevo modelo de inmunidad que enfatiza el importante papel que los fagos juegan en la protección corporal contra la invasión de patógenos.

En palabras del investigador Barr: "Ya imaginamos al BAM influyendo en la prevención y tratamiento de las infecciones de mucosas vistas en el intestino y los pulmones. Creemos que el hallazgo podrá dar lugar a terapias con bacteriófagos y que incluso se podrá interactuar directamente con el sistema inmune humano".

Los tumores crean deliberadamente condiciones que inhiben la mejor respuesta inmune del cuerpo

Una nueva investigación publicado en la revista 'Journal of Clinical Investigation' revela que los tumores en pacientes con melanoma crean deliberadamente condiciones que destruye la mejor defensa inmune del cuerpo y en vez atraer a una respuesta inmune más débil incapaz de matar a las células cancerosas del tumor. El estudio también pone de relieve un potencial anticuerpo biomarcador que podría ayudar a predecir el pronóstico y determinar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a tratamientos específicos.

   La investigación, dirigida por la doctora Sophia Karagiannis y el profesor Frank Nestle en el 'Kings College' de Londres, Reino Unido, quienes demostraron que en pacientes con melanoma se producen anticuerpos que pueden atacar a las células tumorales. A pesar de esto, el sistema inmune del paciente es a menudo ineficaz en la prevención de que el cáncer progrese.

   Las células del cuerpo B (parte del sistema inmunológico) producen un total de cinco clases diferentes de anticuerpos y el más común, IgG, comprende cuatro tipos (o subclases). Los investigadores han demostrado que las subclases de anticuerpos IgG1 son los más eficaces en la activación de las células inmunes, mientras que los anticuerpos de la subclase IgG4 se cree que son las menos eficientes.

   En este nuevo estudio, los autores analizaron el tejido tumoral y las donaciones de sangre en 80 pacientes de melanoma del Instituto de San Juan de Dermatología de Guy y St. Thomas, así como el tejido y la sangre de voluntarios sanos. Mediante el análisis de las lesiones encontradas en el melanoma, los autores muestran que no sólo los tumores de melanoma crean condiciones que atraen IgG4, la respuesta más débil posible, sino también que anticuerpos IgG4 interfieren con la acción de los anticuerpos IgG1 circulantes.

   "Hemos sido capaces de imitar las condiciones creadas por los tumores de melanoma y mostrar que las células B pueden ser polarizadas para producir anticuerpos IgG4 en la presencia de células cancerosas", explica el doctor Karagiannis. En presencia de las células sanas, las funciones inmunológicas del cuerpo responden normalmente e IgG1 son los principales anticuerpos circulantes.

   Para entender mejor las implicaciones funcionales de los anticuerpos IgG4 en subclases de cáncer, los autores diseñaron esos dos anticuerpos (IgG1, IgG4) contra un antígeno de tumor y demostraron que a diferencia de IgG1, el anticuerpo IgG4 fue ineficaz en la activación de las células inmunes para matar las cancerosas. Además, IgG4 también bloqueó la célula tumoral matando acciones de IgG1, evitando así que este anticuerpo activara las células inmunitarias para destruir los tumores.

   Utilizando muestras de 33 pacientes, los investigadores encontraron que los pacientes con niveles más altos de IgG4 en su sangre son más propensos a tener un pronóstico menos favorable en comparación con aquellos cuyos niveles de IgG4 están más cerca de los normales, lo que sugiere que IgG4 puede ayudar a predecir la progresión de la enfermedad.

   Los autores están ahora ampliando el estudio mediante el examen de grandes grupos de pacientes, analizando sangre y sueros de pacientes con melanoma y enfermos con otros tipos de cáncer para determinar si la presencia de IgG4 podría informar sobre resultados de los pacientes o predecir la respuesta a la terapia. También están analizando los mecanismos de bloqueo de anticuerpos IgG4 candidatos terapéuticos nuevos y existentes, así como el desarrollo de nuevos candidatos que pueden ser menos propensos al bloqueo de IgG4.

Investigadores describen cómo las bacterias engañan al sistema inmune

Investigadores de la Universidad de California-Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos, han demostrado que ciertas bacterias astutas, incluyendo la que causa la tuberculosis, pueden pretender ser virus al infectar a los humanos, lo que les permite apropiarse de la respuesta inmune del cuerpo para que puedan ocultarse, sin obstáculos, dentro de las células. Este hallazgo puede ayudar a explicar cómo infecciones virales como la gripe nos hacen más susceptibles a posteriores infecciones bacterianas como la neumonía.

   El estudio, publicado en la revista 'Science', es particularmente relevante para la tuberculosis, que mata a 1,4 millones de personas en todo el mundo cada año, según destacan los investigadores. Así, en un caso reciente de un brote en Los Ángeles que podría haber expuesto hasta a 4.500 personas a la bacteria, los resultados podrían proporcionar pistas sobre cómo la gripe y la falta de vitamina D es posible que haya dado la bacteria de la tuberculosis una ventaja.

   "Con 8,7 millones de enfermos de tuberculosis al año en el mundo, una mejor comprensión de cómo estas bacterias evitan a nuestro sistema inmunológico podría conducir a nuevas maneras de luchar contra ellas y a tratamientos mejores y más específicos", afirmó el autor principal, el doctor Robert L. Modlin, jefe de Dermatología en la Escuela David Geffen de Medicina en UCLA y profesor de Microbiología, Inmunología y Genética molecular en la División de Ciencias de la Vida de UCLA.

   La protección de nuestro sistema inmune contra las bacterias que provocan enfermedades e infecciones depende de la respuesta fundamental de las células T, células blancas de la sangre que desempeñan un papel central en la lucha contra las infecciones, y, en particular, de la liberación de una proteína llamada interferón-gamma, que utiliza la hormona de la vitamina D para alertar y activar las células con el fin de destruir las bacterias invasoras.

   El equipo de investigación descubrió que las bacterias pueden pasar por virus, activando el sistema inmunológico para lanzar un ataque con una proteína diferente, llamada interferón-beta, que está diseñada para combatir los virus y no las bacterias. No sólo es el interferón-beta ineficaz contra las bacterias sino que también puede bloquear la acción de interferón-gamma, dando ventaja a las bacterias.

   Los investigadores dicen que esto podría explicar por qué la gripe puede conducir a una infección bacteriana más grave como la neumonía. "Como un lobo con piel de cordero, las bacterias pueden engañar al sistema inmune a lanzar un ataque contra el tipo equivocado de infección, lo que debilita la respuesta frente a las bacterias", explicó el primer autor, Rosane Teles MB, investigador en la división de dermatología en la 'Geffen School of Medicine'.

   Para el estudio, el equipo examinó los mecanismos por los cuales el virus lucha contra la proteína interferón-beta para suprimir la respuesta de defensa de interferón-gamma a las infecciones bacterianas, engañando al sistema inmune a tomar decisiones equivocadas de defensa. En este sentido, analizaron la lepra como modelo y luego aplicaron lo descubierto para comprender la tuberculosis, dado que la lepra y la tuberculosis son causadas por bacterias relacionadas.

   Los científicos primero compararon la expresión genética del virus en la lucha contra el interferón-beta y la lucha contra las bacterias del interferón-gamma en las lesiones de piel de pacientes de lepra y detectaron que el interferón-gamma se expresó en los pacientes con la forma más leve de la enfermedad y que el interferón-beta se incrementó significativamente en aquellos con la forma progresiva de la lepra más grave.

   Luego, los investigadores compararon los genes activados por interferón-beta en las lesiones de la lepra en la piel con las encontradas por otros dos grupos de investigadores en la sangre de pacientes con tuberculosis. Hubo una coincidencia significativa: los genes interferón-beta fueron más frecuentes en las lesiones cutáneas de pacientes de lepra con enfermedad extensa y en las de la sangre de pacientes con tuberculosis con enfermedad más grave.

   "Nos pareció que este patrón común del gen interferón-beta patrón se correlaciona con la mayor extensión de la enfermedad, tanto en la lepra como en la tuberculosis, que son dos enfermedades muy distintas", subrayó Teles. "El estudio plantea la posibilidad de que un incremento o disminución de una de estas dos proteínas de interferón podría cambiar el equilibrio de una enfermedad de leve a más grave", dijo Modlin.

   El trabajo previo del equipo de UCLA demostró que la ruta de defensa interferón-gamma se basa en un mecanismo específico que implica la vitamina D, una hormona natural que desempeña un papel esencial en la lucha del cuerpo contra las infecciones. El presente estudio encontró que los elementos del interferón-beta suprimidos involucrados en el interferón-gamma se activaron por vía de la vitamina D.

   El siguiente paso, según Teles, es entender mejor los mecanismos que los patógenos bacterianos utilizan para activar el interferón-beta y cómo las bacterias pueden manipular el sistema inmune para bloquear los potentes interferón-gamma.

Hallan un mecanismo para impedir que el sistema inmune destruya el hígado

Un equipo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), dirigidos por la investigadora Guadalupe Sabio, ha descubierto un mecanismo para impedir que el sistema inmune destruya el hígado en caso de infección.

   Según informa en su último número la revista 'Journal of Clinical Investigation', esto es posible gracias una nueva vía de señalización que controla la producción de TNF, una citoquina implicada en distintos procesos patológicos, como la sepsis o la artritis, entre otros.

   Cuando el sistema inmune tiene que luchar contra algún tipo de infección pone en marcha una serie de células encargadas de localizar y destruir los microorganismos que están atacando al organismo. Para ello, como explica Sabio, es necesario que aumente el nivel en sangre de la proteína TNF-alfa.

   "Como todo en esta vida, el exceso es perjudicial y demasiada TNF-alfa puede llegar a destruir el hígado y causar la muerte", afirma la autora principal del hallazgo.

   El equipo que dirige esta científica, galardonada con el último Premio Impulsa de Ciencias, ha logrado descubrir una estrategia que evita el exceso de la proteína y, por lo tanto, el consecuente daño al hígado. En concreto, los investigadores han demostrado que las kinasas p38-gamma y la p38-delta regulan la cantidad de TNF-alfa que producen los ribosomas de la célula.

   Esto tiene importantes implicaciones prácticas, ya que se podría lograr reducir los niveles en sangre de la proteína sin modificar la actividad del gen del TNF-alfa.

   "Cualquier fármaco que impida la actividad de dichas kinasas conseguiría que los niveles de la proteína se rebajaran lo suficiente como para dejar de ser letales", subraya Sabio.

   Los investigadores han demostrado que se puede retrasar la muerte por 'shock' séptico mediante el uso de un inhibidor de estas kinasas ya conocido. Además, han descubierto que el factor determinante en este evento es la proteína eF2 regula la cantidad de TNF que se produce en el ribosoma. Además, las kinasas p38-gamma y la p38-delta controlan la actividad del llamado factor de elongacion eF2.

   Además, el equipo dirigido por la doctora Sabio ha conseguido en ratones silenciar la expresión de este factor de elongación, con el uso de virus modificados genéticamente, lo que ha provocado que los animales presenten una protección parcial frente al 'shock' séptico. "Debido al potencial que consideramos que tiene esta aproximación terapéutica, la hemos patentado", concluye Sabio.

Una proteína sintética ayuda a prevenir la gripe poniendo en marcha el sistema inmune

Investigadores del Centro de Biociencia Donald P. Shiley, de la Universidad Estatal de San Diego, han descubierto el secreto para ayudar al sistema inmunitario a combatir la gripe. El nuevo estudio, publicado en 'PLoS ONE', concluye que EP67, una proteína sintética de gran alcance, es capaz de activar el sistema inmune innato a las dos horas de ser administrada. 

   Antes de este estudio, EP67 había sido utilizada principalmente como un adyuvante para vacunas -un añadido a la vacuna para ayudar a activar la respuesta inmune. Sin embargo, el doctor Joy Phillips, uno de los autores del estudio, y su colaborador, el doctor Sam Sanderson, de la Universidad de Nebraska, vieron su potencial para funcionar por sí misma.

   "El virus de la gripe es muy astuto y evita que el sistema inmunológico lo detecte hasta que comienzan los síntomas", explica Phillips, quien añade que "esta investigación demuestra que, mediante la administración de EP67 dentro de las 24 horas de exposición al virus de la gripe, el sistema inmunológico reacciona casi de inmediato a la amenaza".

   La principal ventaja de EP67 es que funciona en el propio sistema inmune, sin importar la cepa de la gripe, a diferencia de la vacuna, que tiene que coincidir exactamente con la cepa circulante. Según Phillips, si bien este estudio se centra en la gripe, EP67 tiene el potencial para trabajar en otras enfermedades respiratorias e infecciones micóticas.

   En estos momentos, la prueba ha sido realizada principalmente en ratones infectados por el virus de la gripe. Los animales que recibieron una dosis de EP67 en el plazo de 24 horas, tras la infección, no enfermaron. El nivel de enfermedad en los ratones se mide por la pérdida de peso; por lo general, los ratones pierden aproximadamente un 20 por ciento de su peso cuando están infectados con la gripe, pero los ratones tratados con EP67 perdieron un promedio de apenas el seis por ciento. Más importante aún, los ratones que fueron tratados un día después de haber sido infectados, con una dosis letal de la gripe, no murieron.

   La investigación futura examinará el efecto de EP67 en la presencia de otros agentes patógenos, y examinará más de cerca cómo funciona EP67 en las diferentes células del cuerpo.

El sistema inmunológico humano necesita un microbioma específico

Los ratones con una serie de microorganismos beneficiosos que se encuentran generalmente en los seres humanos no desarrollan un sistema inmune adecuado y son vulnerables ante las enfermedades. Los hallazgos, publicados en la revista 'Cell', muestran que los animales, incluyendo a los humanos, han coevolucionado con su propio conjunto de socios microbianos y dependen de ellos. 

   "Los ratones con microbioma humano tienen un sistema inmunológico intestinal idéntico al de los ratones libres de gérmenes", explica Dennis Kasper, de la Escuela Médica de Harvard, quien agrega que, "sin embargo, aunque poseen el mismo número y diversidad de bacterias, sus sistemas inmunológicos no se desarrollan correctamente".

   Esta nueva investigación podría tener implicaciones para comprender las consecuencias para la salud de nuestras dietas cambiantes, el uso excesivo de antibióticos, y nuestra moderna obsesión por la higiene corporal y los limpiadores antibacterianos del hogar.

   "Debido a que el microbioma intestinal puede regular la respuesta inmune fuera del intestino, la ausencia de una correcta cantidad de microbios intestinales puede provocar enfermedades en individuos genéticamente predispuestos a las enfermedades autoinmunes", escriben los autores, señalando que nuestro microbioma intestinal puede verse amenazado por una combinación de alimentos muy procesados, el tratamiento frecuente con antibióticos, y los avances en la higiene.

   El grupo de Kasper comparó ratones libres de gérmenes con ratones colonizados, bien por un correcto microbioma de ratón, o bien por un microbioma humano.

   De este modo, observaron que los ratones con un microbioma normal pudieron combatir mejor que los ratones con microbioma humano una infección por 'salmonella', concluyendo que "un microbioma específico parece ser crítico para un sistema inmunológico saludable".

   Aunque la medicina moderna y la tecnología pueden ofrecer formas alternativas para combatir la enfermedad, según Kasper, "la prevalencia actual de las enfermedades autoinmunes, tales como el asma, la esclerosis múltiple, y la enfermedad inflamatoria intestinal, puede ser consecuencia de la creciente vulnerabilidad del microbioma humano".