Una investigación liderada por científicos de
los Institutos Gladstone, en San Francisco, Estados Unidos, ha
identificado la cadena exacta de eventos moleculares que suceden en el
cuerpo humano que impulsa la muerte de la mayoría de las células T CD4
del sistema inmune como sucede en la infección por VIH que conduce al
sida. Estos expertos han dado también con un fármaco antiinflamatorio
existente que en pruebas de laboratorio bloquea la muerte de estas
células.
El equipo de investigadores planea ahora un ensayo clínico de fase
2 para determinar si este fármaco o un medicamento similar puede
impedir que las personas infectadas por el VIH desarrollen sida o
condiciones relacionadas, como anuncian en dos artículos separados
publicados simultáneamente este jueves en las revistas 'Nature' y
'Science'.
En el artículo de 'Science' se detalla cómo, durante una infección
por VIH, una proteína conocida como IFI16 detecta fragmentos de ADN del
VIH en células inmunes con infección fallida. Esto desencadena la
activación de la enzima humana llamada caspasa -1 y conduce a la
piroptosis, una intensa y altamente inflamatoria muerte celular.
Como se pone de manifiesto en el artículo de 'Nature', este ciclo
repetitivo de infección malograda, muerte celular, inflamación y el
reclutamiento de células T CD4 adicionales para infectar la "zona
caliente" en última instancia, destruye el sistema inmunológico y causa
el sida. Se describen, además, las pruebas de laboratorio en las que un
antiinflamatorio existente inhibe la caspasa-1, evitando así la
piroptosis, y rompe el ciclo de la muerte celular y la inflamación.
"Gladstone ha hecho dos descubrimientos importantes, primero
mostrando cómo la propia respuesta inmune del cuerpo al VIH causa la
muerte de células T CD4 a través de una vía de activación que se dirige a
la inflamación y, en segundo lugar, mediante la identificación del
sensor de ADN del huésped que detecta el ADN viral y desencadena esta
respuesta mortal", destaca Robert F. Siliciano, profesor de Medicina de
la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Estados Unidos, e
investigador del Instituto Médico Howard Hughes, en Chevy Chase,
Maryland.
El nuevo descubrimiento de Gladstone, liderado por el laboratorio de
Warner C. Greene, se basa en una investigación anterior del mismo equipo
publicado en 'Cell' en 2010. Este estudio mostró cómo el VIH intenta,
pero falla, infectar productivamente la mayor parte de las células T CD4
del sistema inmune y, en un esfuerzo por proteger el cuerpo contra la
propagación del virus, estas células inmunes luego cometen un "suicidio
celular", que lleva al colapso del sistema inmunológico y el sida.
A raíz de esa investigación, los científicos de Gladstone
empezaron a buscar formas de prevenir este proceso, estudiando
exactamente cómo se inicia la respuesta suicida. En el trabajo en el
laboratorio con bazo humano y tejido de las amígdalas, así como tejido
de los ganglios linfáticos de pacientes infectados por el VIH,
encontraron que estas supuestas infecciones fallidas dejan fragmentos de
ADN del VIH en las células del sistema inmune y que se produce la
piroptosis cuando las células inmunes liberan señales inflamatorias que
atraen aún a más células para repetir el ciclo de muerte.
"Nuestros estudios han investigado e identificado la causa del sida,
cómo las células T CD4 mueren", explica el investigador de Gladstone
Gilad Doitsh, autor principal del artículo de 'Nature', junto con Nicole
Galloway y Xin Geng. "Pese a los 30 años de investigación sobre el VIH,
esta clave del proceso del VIH/sida ha sido un cuadro negro",
apostilla.
Una vez que los científicos descubrieron este proceso clave,
comenzaron a investigar la forma en que el cuerpo siente los fragmentos
de ADN del VIH en primer lugar, antes de alertar a la enzima caspasa-1
para que ponga en marcha una respuesta inmune en las células T CD4.
Para identificar el llamado sensor de ADN, los científicos
encontraron una manera de manipular genéticamente las células CD4 T en
el bazo y el tejido de las amígdalas. Al hacerlo, descubrieron que
reduciendo la actividad de una proteína conocida como IFI16 se inhibe la
piroptosis, explica Zhiyuan Yang, becario postdoctoral de Gladstone y
uno de los autores.
"Se identificó IFI16 como el sensor de ADN que luego envía señales a
caspasa-1 y desencadena piroptosis", dice Kathryn M. Monroe, también
miembro del equipo investigador cuando era becaria postdoctoral en
Gladstone. "No podemos bloquear un proceso hasta que entendamos todos
sus pasos, por lo que este descubrimiento es fundamental para buscar
formas de inhibir la propia respuesta destructiva del cuerpo al VIH.
Tenemos grandes esperanzas para el próximo ensayo clínico", explica.
El ensayo de fase 2, que pondrá a prueba la capacidad de un
antiinflamatorio existente para bloquear la inflamación y piroptosis en
personas infectadas por el VIH, servirá para validar una variedad de
ventajas que se espera que tenga esta terapia. Por ejemplo, es probable
que el fármaco evite la rápida aparición de resistencia a los
medicamentos que a menudo afecta al uso de los antirretrovirales (ARV).
El antiinflamatorio también puede ser una terapia de puente para los
millones de individuos que no tienen acceso a los antirretrovirales,
además de reducir la inflamación persistente en las personas infectadas
por el VIH que ya están en ARV. Muchos sospechan que esta inflamación
conduce el inicio temprano de las condiciones relacionadas con el
envejecimiento, como la demencia y la enfermedad cardiovascular por lo
que, al reducir la inflamación, el medicamento también podría impedir la
expansión de un reservorio del virus latente que se esconde en el
cuerpo donde se frustra la cura del VIH/sida.