Investigadores de la Facultad de Medicina de
la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos,
han identificado una forma de inducir a los ovarios de algunas mujeres
infértiles para producir óvulos. Con su técnica, médicos de la Escuela
St. Marianna de la Universidad de Medicina en Kawasaki, Japón,
recogieron óvulos viables de cinco mujeres con insuficiencia ovárica
primaria, una de las cuales ha dado a luz un bebé sano y otra está
embarazada, según anuncian los investigadores en la edición digital de
este lunes de 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
Veintisiete mujeres en Japón participaron en el estudio
experimental, de las cuales los investigadores fueron capaces de recoger
óvulos maduros para la fecundación 'in vitro' de cinco de ellos. A
pesar de que aún no ha sido probada en mujeres con otras causas de
infertilidad, los científicos planean investigar si la técnica también
puede ayudar a las que tienen menopausia precoz causada por la
quimioterapia o la radioterapia y las infértiles de 40 a 45 años.
La técnica, que los investigadores llaman "activación in vitro" o
IVA, requiere extraer un ovario (o una porción de un ovario) de la
mujer, tratarlo fuera del cuerpo y luego reimplantarlo cerca de sus
trompas de Falopio. A continuación, se trata a la mujer con hormonas
para estimular el crecimiento de las estructuras especializadas de los
ovarios que se denominan folículos, que se desarrollan en óvulos.
"Las mujeres con insuficiencia ovárica primaria entran en la
menopausia muy temprano en la vida, antes de cumplir los 40", dijo Aaron
Hsueh, profesor de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de
Stanford y autor principal del estudio. "Investigaciones anteriores han
sugerido que estas mujeres tienen todavía folículos primordiales
primarios y secundarios muy pequeños y que a pesar de que ya no están
teniendo ciclos menstruales todavía pueden ser tratables. Los resultados
obtenidos con nuestros colaboradores clínicos en Japón ofrecen la
esperanza de que este grupo de pacientes puede ser tratado", apostilló.
Las mujeres nacen con cientos de miles de folículos primordiales,
cada uno con un óvulo inmaduro. Por lo general, sólo un folículo se
desarrolla hasta la madurez cada mes y libera un óvulo en la trompa de
Falopio para la fertilización. Aproximadamente, el 1 por ciento de las
mujeres en edad reproductiva en el país tiene insuficiencia ovárica
primaria, lo que significa que sus ovarios no producen cantidades
normales de estrógenos o liberan óvulos regularmente.
El nuevo estudio se basa en un trabajo anterior que demuestra que
una vía de señalización que consta de varias proteínas, incluyendo una
llamada PTEN, controla el crecimiento del folículo en el ovario. En
2010, Hsueh mostró que el bloqueo de la actividad de PTEN en el ratón y
los ovarios humanos fue suficiente para alentar a folículos inactivos a
crecer y producir óvulos maduros. La mayoría de los folículos permanecen
en estado latente durante años o décadas para conservar la cantidad
finita de óvulos de una mujer.
"Para las pacientes con insuficiencia ovárica primaria, la donación
de óvulos es la única opción para tener un bebé", señaló Kazuhiro
Kawamura, profesor asociado de Obstetricia y Ginecología en la Escuela
de Medicina St. Marianna y autor principal del estudio y director de los
aspectos clínicos de la investigación.
Valerie Baker, profesor asociado de Obstetricia y Ginecología y
director de la división de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad de
Stanford, afirma: "Aunque hay muy poca información disponible acerca de
este tratamiento experimental para garantizar cualquier tipo de tasa de
éxito, el enfoque parece muy prometedor para las mujeres que se han
quedado sin óvulos". Baker, que también es el director del Programa de
Stanford de insuficiencia ovárica primaria, no participó en el estudio
actual, pero trabaja con Hsueh para continuar investigando el
tratamiento experimental en Japón y en Stanford.
El éxito de esta tecnología se debe una combinación de los dos
tratamientos conocidos que inducen el crecimiento del folículo. Se ha
sabido durante décadas que la interrupción mecánica del ovario a través
de corte o perforación de pequeños agujeros puede estimular el
desarrollo de folículos inactivos y se ha utilizado este enfoque en el
pasado para tratar a las mujeres con una condición conocida como
síndrome de ovario poliquístico, que son pacientes con ciclos
menstruales ausentes o irregulares y que pueden ser infértiles, pero que
no se sabe por qué funciona.
Yuan Cheng, investigador postdoctoral en el laboratorio de Hsueh y
otro de los autores del artículo, respondió a esta pregunta en el
estudio mediante la demostración de que la reducción de los ovarios a
partes interrumpe una vía de detención del crecimiento llamada Hippo,
inicialmente identificada en moscas, pero que es compartida por muchos
animales. Se sabe que Hippo modula el crecimiento de muchos órganos en
el cuerpo, manteniéndolos en un tamaño adecuado para cada especie y, en
el ovario, aparece para ayudar a garantizar que sólo unos pocos
folículos a la vez están creciendo para conservar mejor la oferta de
óvulos de una mujer.
Hsueh y sus colegas se preguntaron qué pasaría si los ovarios que
se activan a través de la fragmentación también se tratan con una
sustancia para modular la vía de PTEN que se inhibió en su trabajo de
2010. En experimentos primero en ratones de laboratorio y luego en
fragmentos de ovario humano, los científicos mostraron que los dos
tratamientos juntos tuvieron un efecto aditivo, activando muchos más
folículos que cualquier tratamiento.
"Las hembras humanas tienen alrededor de 800.000 pequeños folículos
primordiales al nacer --dijo Hsueh--. La mayoría permanecen latentes y
sólo alrededor de 1.000 comienzan a crecer cada mes. Uno de ellos llega a
la madurez cada mes para producir un óvulo cada ciclo menstrual. No se
sabe exactamente cómo se seleccionan los folículos para el desarrollo o
por qué los folículos dejan de desarrollarse en mujeres con
insuficiencia ovárica primaria. Pero nuestro tratamiento fue capaz de
despertar algunos de los folículos primordiales restantes y hacer que
liberaran óvulos".
Inicialmente, Hsueh y Cheng realizaron sus experimentos en ratones
de laboratorio y, en colaboración con Kawamura, se centraron en
porciones congeladas de ovarios humanos. Después del trabajo de 2010,
Kawamura comenzó a colaborar con el profesor de St. Marianna Bunpei
Ishizuka, experto en insuficiencia ovárica primaria y también autor
correspondiente del papel. Kawamura, Ishizuka y sus colegas usaron
procedimientos mínimamente invasivos para extirpar ambos ovarios de cada
una de las 27 mujeres con insuficiencia ovárica primaria que
participaron en el estudio.
La edad promedio de las mujeres era de 37 años y habían dejado de
menstruar durante un promedio de 6,8 años antes del procedimiento y los
investigadores encontraron que los ovarios de 13 de las mujeres
contenían folículos residuales. Los ovarios se fragmentaron
mecánicamente y se trataron con fármacos para bloquear la vía de PTEN y
pequeños trozos fueron trasplantados por vía laparoscópica cerca de las
trompas de Falopio y las mujeres fueron controladas con ultrasonidos
semanales o quincenales y pruebas de nivel de la hormona para detectar
el crecimiento del folículo.
Se observó el crecimiento del folículo en ocho de mujeres y todas
ellas habían mostrado signos de folículos residuales antes del
trasplante. Estas ocho pacientes tratadas con hormonas para estimular la
ovulación y cinco mujeres desarrollaran óvulos maduros que se
recogieron para la fertilización in vitro. Los huevos fueron fecundados
con el esperma de los compañeros de las mujeres y los embriones de
cuatro células resultantes se congelaron y luego se transfirieron al
útero.
