Investigan el factor de riesgo genético más común del Alzheimer

Un equipo liderado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, ha descubierto que el factor de riesgo genético más común para la enfermedad de Alzheimer altera la función cerebral en mujeres de edad avanzada, pero tiene poco impacto en la función cerebral de los hombres sanos del mismo grupo de edad. La investigación ha sido publicada en la revista 'Journal of Neuroscience'.

   Las mujeres portadoras de la variante del gen, conocido por ser un potente factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, muestran cambios cerebrales característicos de la enfermedad neurodegenerativa, que se pueden observar antes de manifestarse los síntomas exteriormente. Tanto los hombres como las mujeres que heredan dos copias (una de cada padre) de esta variante del gen, conocido como ApoE4, están en riesgo muy alto de padecer Alzheimer.

   Sin embargo, la doble copia de ApoE4 es infrecuente, afectando sólo al 2 por ciento de la población, mientras que alrededor del 15 por ciento de las personas llevan una sola copia de esta versión del gen.

   Los investigadores de Stanford han demostrado, por primera, vez la existencia de una distinción de género entre las personas mayores sanas con la variante genética ApoE4. En este grupo, las mujeres presentan dos características relacionadas con  la enfermedad de Alzheimer: cambios en su actividad cerebral, y niveles elevados de una proteína llamada tau, en el líquido cefalorraquídeo.

   Una de las implicaciones del estudio, es que los hombres con una sola copia de ApoE4 no deben suponer que están en riesgo elevado de padecer la enfermedad de Alzheimer -un síndrome que afecta a alrededor de 5 millones de personas en los Estados Unidos y, en todo el mundo, a casi 30 millones. Los nuevos hallazgos también pueden ayudar a explicar por qué las mujeres, más que los hombres, desarrollan esta enfermedad, según afirma Michael Greicius, profesor d Neurología y Ciencias Neurológicas, y director médico del Centro Stanford para los Trastornos de la Memoria.

   Por cada tres mujeres con la enfermedad de Alzheimer, sólo dos hombres sufren de este trastorno neurodegenerativo. Según Greicius, "es cierto que las mujeres viven más que los hombres, en promedio, y la vejez es el mayor factor de riesgo para padecer Alzheimer. Sin embargo, la disparidad en el riesgo de Alzheimer persiste, incluso, al corregir la diferencia en la longevidad. Este impacto desigual de ApoE4 sobre las mujeres, frente a hombres, podría explicar una parte importante de la relación desigual de género".

   Además de la edad, otro factor bien estudiado de riesgo importante es genético: la posesión de una determinada versión del gen ApoE. Este gen afecta a una proteína implicada en el transporte del colesterol en las células -el colesterol es un componente crucial de todas las membranas celulares, incluyendo las de las células nerviosas. Las células nerviosas están constantemente respondiendo a la experiencia, mediante el desarrollo, la mejora, la disminución o la supresión de sus contactos electroquímicos con otras células nerviosas. Para todos estos procesos, un transporte del colesterol eficiente es crítico.

   La proteína de ApoE existe en tres versiones, y cada una es el producto de una versión ligeramente diferente del gen: E2, E3 o E4. La mayoría de las personas tienen dos copias de la versión E3 de ApoE. Un pequeño porcentaje posee una copia de E3 y una de E2, y un porcentaje aun menor tiene dos copias de E2. La proteína especificada por la versión del gen E4 parece ser algo defectuosa, en comparación con la codificada por E2 o E3. Así, mientras que sólo alrededor del 10-15 por ciento de la población es portadora de una copia de E4, más del 50 por ciento de las personas que desarrollan la enfermedad de Alzheimer son portadores E4. Sin embargo, el incremento del riesgo de E4 parece limitarse, en gran medida, a las mujeres.

  Para demostrarlo, los científicos primero obtuvieron imágenes por resonancia magnética funcional de 131 personas sanas, con una edad media de 70 años, para examinar las conexiones en la red de la memoria del cerebro. Los investigadores usaron sofisticados análisis de imágenes cerebrales para demostrar que, en las mujeres de edad avanzada con la variante E4, esta red de regiones cerebrales interconectadas -que normalmente comparten un patrón sincronizado de actividad- muestra una pérdida de sincronía, un patrón típicamente visto en pacientes con Alzheimer.

   En las mujeres sanas de edad avanzada (pero no en los hombres) con, al menos, un alelo de E4, la actividad en un área del cerebro llamada precúneo parece estar fuera de sincronía con otras regiones cuyos patrones de activación, en general, están estrechamente coordinados.

   La técnica que utilizaron los investigadores del nuevo estudio se conoce como resonancia magnética funcional de conectividad, o fcMRI. Realizada en "reposo", a sujetos despiertos que no están centrados en una tarea en particular, fcMRI puede discernir entre 20 redes cerebrales diferentes, cada una formada por un conjunto de regiones del cerebro físicamente conectadas por vías nerviosas, y cuyos pulsos de actividad se sincronizan.

   Greicius y sus colaboradores habían demostrado previamente que el patrón de activación sincrónica de una red en particular, fundamental para la función de la memoria, conocida como el "modo de red por defecto," está afectada específicamente en el Alzheimer, y se deteriora a medida que progresa la enfermedad.

   Para confirmar de manera independiente sus imágenes basadas en observaciones, los científicos evaluaron los registros de una gran base de datos pública sobre envejecimiento saludable y la enfermedad de Alzheimer. El estudio de Stanford se centró en voluntarios sanos de entre 55 y 90 años de edad, que se habían comprometido a someterse a una punción lumbar para analizar el líquido cefalorraquídeo. A partir de esta base de datos, el equipo de Greicius obtuvo los registros de 91 sujetos, con una edad media de 75 años, y los dividieron en cuatro grupos de mujeres con, o sin una copia de la variante E4, y hombres con, o sin dicha copia.

   En cada grupo, se pudo comprobar las concentraciones de la proteína tau en el líquido cefalorraquídeo de estos sujetos -los niveles elevados de tau en el líquido cefalorraquídeo son un biomarcador clave de la enfermedad de Alzheimer. Según los resultados, las mujeres con, al menos, un alelo E4,  mostraban un líquido cefalorraquídeo enriquecido sustancialmente con tau.