Investigadores de la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania y la Universidad Johns Hopkins, ambas en Estados Unidos,
han identificado la vía de señalización celular utilizada por los
parásitos de la malaria y la toxoplasmosis para escapar y destruir las
células de su anfitrión e infectar nuevas células, lo que señala el
camino hacia posibles nuevas estrategias para poner fin a estas
enfermedades en sus pistas, según el estudio, dirigido por Doron Greenbaum, profesor adjunto de Farmacología de Pennsylvania, y publicado en 'Cell Host & Microbe'.
Cuando los parásitos Plasmodium falciparum y Toxoplasma gondii
invaden una célula huésped, establecen su residencia dentro de una "vacuola parasitófora"
(PV), realizan el cultivo y se replican durante aproximadamente 48
horas. Luego salen del PV, destruyendo completamente y disolviendo el
citoesqueleto a base de proteínas de su anfitrión, liberándose para
buscar e infectar nuevas células huésped.
El trabajo previo de Greenbaum demostró que tanto P.
falciparum y T. gondii secuestran la enzima calpaína regulada por calcio
de las células huésped y la utilizan para romper el citoesqueleto de
acogida. El análisis actual dio el siguiente paso al identificar qué vía
de señalización de acogida estaba implicada, con el objetivo de hacer
fracasar la ruta de escape del parásito, atrapándolo en el interior de
la célula huésped y evitando que se propague la infección.
"Hemos encontrado una vía de señalización completa en la célula
huésped humana en la que el parásito se acopla, a partir de un receptor G
acoplado a la proteína, que el parásito utiliza para desmontar el
citoesqueleto de la célula huésped, ocasionando un colapso", explica Greenbaum.
"Hay una serie de complejos de proteínas en la cascada de señalización.
Una de las principales proteínas es la kinasa C [PKC]. Encontramos una
enorme cantidad de validación biológica para la existencia y el uso de
esta vía en ambos organismos de los parásitos", agrega.
Independiente de la calpaína, los investigadores también
encontraron que el anfitrión PKC juega un papel importante en la pérdida
de la proteína aducina del citoesqueleto huésped, contribuyendo en gran
medida a su colapso. Para probar el papel de la cascada de señalización
de PKC en el proceso de la enfermedad, Greenbaum y sus colaboradores probaron con conocidos inhibidores de la PKC en los ensayos celulares y en ambos modelos de ratón.
Estos estudios mostraron una marcada disminución en la infección
parasitaria tanto para P. falciparum y T. gondii. Uno de los inhibidores
de la prueba fue un nuevo agente disponible por vía oral llamado
sotrastaurin, un inhibidor de la PKC, fármaco que ya ha pasado la fase I
de los ensayos y se encuentra actualmente en ensayos de fase II para
varias indicaciones.
En los estudios en ratón, la administración de sotrastaurin
también dio como resultado una disminución significativa de la
parasitemia y un marcado aumento de las tasas de supervivencia contra el
Plasmodium berghei ANKA, mostrando así un gran potencial como
antipalúdico oral. "Estamos muy entusiasmados. Hemos encontrado un
compuesto que ya se ha utilizado en los ensayos en humanos y se
considera seguro", celebra Greenbaum, quien añade que este fármaco podría ser utilizado como un tratamiento profiláctico y bloquear la transmisión."
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