Científicos de la Escuela de Medicina de la
Universidad de Massachusetts, en Estados Unidos, son los primeros en
demostrar que una forma natural de 'botón de apagado' del cromosoma X
puede ser desviado para neutralizar el cromosoma responsable de la
trisomía del cromosoma 21, también conocido como síndrome de Down, un
trastorno genético caracterizado por deterioro cognitivo, un hallazgo
que publica la revista 'Nature'.
El descubrimiento proporciona la primera evidencia de que el
defecto genético subyacente responsable del síndrome de Down puede ser
suprimido en las células en cultivo (in vitro), lo que allana el camino
para estudiar la patología e identificar las vías de todo el genoma
implicadas en el trastorno. De esta forma, puede ayudar a mejorar la
comprensión de los científicos de la biología básica subyacente en el
síndrome de Down y algún día establecer objetivos terapéuticos
potenciales para futuras terapias.
"La última década ha sido testigo de grandes avances en los esfuerzos
para corregir los trastornos de un solo gen, a partir de las células in
vitro y en varios casos de avance en los ensayos in vivo y clínicos",
dijo la autora principal Jeanne B. Lawrence, profesora de Biología
Celular y del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts.
"Por el contrario, la corrección genética de cientos de genes a
través de todo un cromosoma extra se ha mantenido fuera del reino de la
posibilidad. Nuestra esperanza es que para las personas que viven con
síndrome de Down, esta prueba abre emocionantes múltiples nuevas vías
para el estudio de la enfermedad y lleva a considerar la investigación
sobre el concepto de terapia del cromosoma en el futuro", añade esta
experta.
Los seres humanos nacen con 23 pares de cromosomas, incluyendo dos
cromosomas sexuales, para un total de 46 en cada célula. Las personas
con síndrome de Down nacen con tres (y no dos) copias del cromosoma 21, y
esta "trisomía 21" provoca discapacidad cognitiva, inicio temprano del
Alzheimer, un mayor riesgo de leucemia infantil, defectos cardiacos e
inmunológico y disfunción del sistema endocrino. A diferencia de los
trastornos genéticos causados ??por un solo gen, la corrección genética
de un cromosoma entero en células trisómicas ha sido imposible, incluso
en las células cultivadas.
Aprovechando el poder de los genes de ARN llamados XIST, que
normalmente se encarga de "apagar" uno de los dos cromosomas X que se
encuentran en los mamíferos hembras, los científicos de esta
investigación han demostrado que la copia extra del cromosoma 21
responsable del síndrome de Down puede ser silenciada en el laboratorio
utilizando células madre derivadas del paciente.
La función natural del gen XIST, localizado en el cromosoma X, es
silenciar efectivamente uno de los dos cromosomas X en las células
femeninas, haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la
de los hombres, que tienen sólo un cromosoma X. Los XIST se producen
temprano en el desarrollo de uno de los dos cromosomas X de la hembra y,
a continuación, este único ARN "pinta" el cromosoma X y modifica su
estructura de manera que su ADN no puede ser expresado para producir las
proteínas y otros componentes, lo que hace inactiva la mayor parte de
los genes en el cromosoma extra.
Lawrence y su colega Lisa Hall, profesora asistente de
investigación de Biología Celular y del Desarrollo en UMMS, se sintieron
motivados por la idea de que este efecto podría ser replicado en un
cromosoma 21 extra en las células trisómicas y Jun Jiang, también
profesor de Biología Celular y del Desarrollo en UMMS, trabajó con ellos
para iniciar un proyecto de investigación en el que insertar el gen
XIST en un cromosoma 2.
Estos expertos trabajaron para hacer esto en las células madre
pluripotentes inducidas derivadas de células de fibroblastos donados por
un paciente con síndrome de Down porque las células madre tienen la
capacidad especial para formar diferentes tipos de células del cuerpo.
Su trabajo demostró que el gran gen XIST podría insertarse en un lugar
específico en el cromosoma mediante la tecnología 'nucleasa de dedo de
zinc' (ZFN, en sus siglas en inglés), una herramienta clave
proporcionada por colaboradores de Sangamo BioSciences, Inc., una
compañía de biotecnología con sede en Richmond, California.
Además, el ARN a partir del gen XIST insertado reprimió efectivamente
los genes en todo el cromosoma extra, volviendo los niveles de
expresión de genes a niveles casi normales y silenciando eficazmente el
cromosoma. Este hallazgo abre varias nuevas vías para estudiar el
síndrome de Down en formas que no eran posibles, ya que la determinación
de las patologías celulares subyacentes y las vías de genes
responsables del síndrome han sido previamente difíciles de estudiar por
la complejidad de la enfermedad y la variación genética y epigenética
normal entre las personas y las células.
Por ejemplo, algunos estudios previos sugerían que la proliferación
celular en pacientes con síndrome de Down puede verse afectada, pero las
diferencias entre las personas y las líneas celulares hacen difícil
concluir esto definitivamente. Mediante el control de la expresión del
gen XIST, Lawrence y sus colegas fueron capaces de comparar cultivos de
otro modo idénticos de las células con síndrome de Down, con y sin
expresión del cromosoma extra, mostrando que las células con síndrome de
Down tienen defectos en la proliferación celular y en la diferenciación
celular neuronal, ambos de los cuales están invertidos por silenciar un
cromosoma 21 gracias a XIST.
"Esto pone de relieve el potencial de este nuevo modelo experimental
para estudiar una serie de cuestiones diferentes en distintos tipos de
células humanas y en modelos de ratones con síndrome de Down", subrayó
Lawrence. "Ahora tenemos una herramienta poderosa para la identificación
y el estudio de las patologías celulares y vías afectadas directamente
debido a la sobre-expresión del cromosoma 21", añadió esta
investigadora, que con sus colegas utiliza ahora esta tecnología para
comprobar si "la terapia del cromosoma" puede corregir las patologías
observadas en modelos de ratón de síndrome de Down.
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