Investigadores del Instituto de Investigación
Médica Stanford-Burnham, en La Jolla, California (Estados Unidos), han
desarrollado el primer fármaco experimental que impulsa las sinapsis
cerebrales perdidas en la enfermedad de Alzheimer. El fármaco, llamado
'NitroMemantine', combina dos medicamentos aprobados por la agencia
norteamericana del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés), para
detener la cascada destructiva de los cambios en el cerebro que termina
con las conexiones entre las neuronas, lo que lleva a la pérdida de
memoria y el deterioro cognitivo.
El equipo del estudio, dirigido por Stuart A. Lipton, profesor y
director del Centro E. Webb de Neurociencias, Envejecimiento e
Investigación de Células Madre, que es también neurólogo clínico
practicante, muestra que 'NitroMemantine' puede restaurar la sinapsis,
que representa las conexiones entre las células nerviosas (neuronas) que
se han perdido durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer en
el cerebro. Estos resultados se publican este lunes en 'Proceedings of
the National Academy of Sciences' (PNAS).
El enfoque en un objetivo intermedio para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, en lugar de las placas beta amiloides y los
ovillos neurofibrilares, enfoques que han demostrado poco éxito, "es muy
emocionante, porque todo el mundo está en busca de un tratamiento
precoz de la enfermedad", destacó Lipton. Este científico resaltó que
esto significa que un paciente con Alzheimer puede ser capaz de tener
conexiones sinápticas restauradas incluso con placas y ovillos que ya
están en su cerebro.
En su estudio, llevado a cabo en modelos animales, así como en
células cerebrales derivadas de células madre humanas, Lipton y su
equipo se centran en la vía que lleva al daño sináptico en la enfermedad
de Alzheimer. Estos científicos encontraron que los péptidos
beta-amiloides, que antes se consideraban que perjudian la sinapsis
directamente, en realidad inducen la liberación de cantidades excesivas
del neurotransmisor glutamato de las células del cerebro llamadas
astrocitos que se encuentran adyacentes a las células nerviosas.
Los niveles normales de glutamato promueven la memoria y el
aprendizaje, pero niveles excesivos son perjudiciales. En los pacientes
que sufren de la enfermedad de Alzheimer, el exceso de glutamato activa
los receptores extrasinápticos eNMDA designados (NMDA es sinónimo de
N-metil-D-aspartato), que consiguen hiperactivarse y a su vez conducir a
la pérdida sináptica.
El laboratorio de Lipton había descubierto previamente cómo un
medicamento llamado memantina puede ser dirigido a los receptores eNMDA
para retardar la hiperactividad vista en la enfermedad de Alzheimer.
Este trabajo patentado contribuyó a la aprobación por parte de la FDA de
la memantina en 2003 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
de moderada a severa.
Sin embargo, la eficacia de memantina ha sido limitado. La razón,
según detectaron los investigadores, fue que la memantina, una molécula
de carga positiva, es repelida por una de carga similar en el interior
de las neuronas enfermas, por lo tanto, la memantina es repelida por el
receptor diana eNMDA previsto en la superficie neuronal.
En este estudio, los investigadores encontraron que un fragmento
de la molécula de la nitroglicerina, un segundo fármaco aprobado por la
FDA usado comúnmente para tratar los episodios de dolor en el pecho o
angina de pecho en pacientes con enfermedad coronaria, podría unirse a
otro sitio que el grupo Lipton descubrió en los receptores NMDA.
El nuevo medicamento representa una nueva síntesis de conexión de
este fragmento de la nitroglicerina a la memantina, lo que representa
dos medicamentos aprobados por la FDA unidos entre sí. Debido a que la
memantina se une selectivamente a los receptores en lugar de eNMDA,
también funciona para orientar nitroglicerina hacia el receptor.
Por lo tanto, mediante la combinación de los dos, el laboratorio de
Lipton ha creado un nuevo fármaco de doble función. Los investigadores
desarrollaron 37 derivados de la droga combinada antes de encontrar uno
que funcionara, expliucó Lipton.
Al cerrar los receptores eNMDA hiperactivos en las neuronas
enfermas, 'NitroMemantine' restaura las sinapsis entre las neuronas. "Se
demuestra en este trabajo que la capacidad de la memantina para
proteger las sinapsis es limitada -concluye Lipton-- pero
'NitroMemantine' eleva el número de sinapsis que hacen todo el camino de
vuelta a la normalidad al cabo de unos meses de tratamiento en modelos
de ratón de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, el nuevo fármaco
realmente comienza a trabajar en cuestión de horas".
Hasta la fecha, las terapias que se centran en las placas
amiloides y los ovillos neurofibrilares han fracasado. "Es bastante
decepcionante porque veo pacientes muy enfermos con demencia. Sin
embargo, ahora estoy optimista de que 'NitroMemantine' será efectiva a
medida que avancemos hacia ensayos en humanos, trayendo nuevas
esperanzas a los pacientes tanto con enfermedad de Alzheimer temprana
como una etapa más avanzada", adelantó Lipton.
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