La inhibición de una quinasa, conocida como c-RAF, impide la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón inducido por los oncogenes K-RAS en modelos de ratón diseñados para reproducir fielmente los tumores humanos, según una investigación del Grupo de Oncología Experimental, que dirige Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
Los resultados de este estudio, que será publicado en el número de mayo de la revista 'Cancer Cell', podrían permitir el desarrollo de una nueva línea de tratamiento específico para el cáncer de pulmón, mediante la utilización de inhibidores selectivos para esta quinasa.
Los genes Ras y su ruta de señalización son los primeros genes mutados descubiertos en tumores humanos y los más estudiados en biomedicina. Desde 1993, se sabe que las proteínas Ras transmiten señales recibidas del exterior de la célula hasta el núcleo a través de una serie de quinasas denominas RAF, MEK y ERK.
Mientras que las proteínas Ras interaccionan y activan a las quinasas RAF, éstas a su vez activan las quinasas MEK y éstas las quinasas ERK en lo que se ha denominado una 'cascada' de quinasas. Esta cascada, aparentemente lineal, se bifurca una vez que las quinasas ERK activan distintos factores de transcripción en el núcleo, diversificando así las señales recibidas del exterior según las distintas necesidades de las células.
"Lo que aún nos quedaba por entender, a pesar de todos los esfuerzos realizados hasta ahora, es por qué existe esta cascada de quinasas cuando en principio parece que todo sería mas fácil si las proteínas Ras activaran directamente al último eslabón de la cascada, es decir las quinasas ERK, sin necesidad de intermediarios", explica Barbacid.
Esta investigación, que cuenta con el apoyo de diferentes laboratorios de Estados Unidos, Canadá, Francia y Austria, ha eliminado estas quinasas en ratones normales y ratones genéticamente modificados con el fin de conocer su función real en el desarrollo de adenocarcinomas de pulmón.
En las primeras fases de la investigación, la eliminación de las quinasas ERK y MEK impidió el desarrollo del tumor, pero cuando los científicos del CNIO eliminaron estas quinasas en ratones normales, los animales fallecieron en menos de dos semanas debido a problemas masivos en múltiples órganos.
Sin embargo, cuando los científicos españoles eliminaron las quinasas B-RAF y c-RAF, dos de los tres miembros de esta familia de quinasas del primer eslabón de la cascada, los resultados fueron positivos en cuanto a que no aparecieron este tipo de efectos secundarios. Además, en el caso de la quinasa c-RAF, con su eliminación se impidió completamente la aparición de tumores.
"Mientas que la eliminación de la quinasa B-RAF no tuvo ninguna consecuencia para el desarrollo tumoral, la eliminación de la quinasa c-RAF impidió completamente la aparición de tumores. Desde un punto de vista puramente científico, este resultado tiene una gran importancia ya que demuestra que la función de las quinasas B-RAF y c-RAF tiene que ser diferente y, en consecuencia, que la 'cascada' de señalización de Ras no es lineal como se creía hasta ahora", detalla Barbacid.
"Esto implica -prosigue el experto- que podremos inhibir la quinasa c-RAF con inhibidores selectivos sin que se produzcan efectos tóxicos en el paciente, asumiendo por supuesto, que estos resultados genéticos resultados obtenidos en ratones sean extrapolables a seres humanos. Es más, los inhibidores de c-RAF no tendrían que ser 100 por cien selectivos -algo muy difícil de conseguir en los inhibidores de quinasas-, ya que una inhibición colateral de B-RAF tampoco tendría consecuencias negativas, según estos resultados".
En resumen, estos esperanzadores resultados sugiere que los inhibidores de c-RAF podrían ser efectivos contra el adenocarcinoma de pulmón, tal y como lo están siendo frente al melanoma los inhibidores de B-RAF, recientemente desarrollados por la empresa Plexxicon.
Sin embargo, el éxito de la investigación se ha convertido en frustración. La trascendencia de los resultados obtenidos por el Grupo de Oncología Experimental había planteado la posibilidad de que el Programa de Terapias Experimentales del CNIO iniciara el proceso para obtener la síntesis de inhibidores de c-RAF. En concreto, a finales de 2010, el Ministerio de Ciencia e Innovación decidió no renovar la financiación de este programa, a pesar de haber generado ya moléculas de alto interés terapéutico contra otras dianas moleculares.
Además, y como detallan fuentes del CNIO, el ministerio no permitió la llegada de financiación privada de hasta diez millones de euros debido a un informe jurídico basado en la actual Ley de Fundaciones, que interpreta que una Fundación Pública no puede establecer acuerdos que impliquen su participación en una sociedad de tipo mercantil.
"Es irónico que sean las propias normas de la Administración las que impidan poner en marcha un proyecto tan innovador como este, incluso sin que le cueste un euro al Estado. Luego nos quejamos de que no hay participación privada en proyectos de I+D+i. Esto no tiene sentido. Algo habrá que cambiar" lamenta Barbacid.
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