DALLAS.- Científicos del Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil de la UT Southwestern de Dallas, en Texas (Estados Unidos) han descubierto una nueva vulnerabilidad metabólica en un tipo especialmente agresivo de cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que podría servir para el desarrollo de futuros tratamientos en pacientes con mutaciones en dos genes clave, KRAS y LKB1, cuyo pronóstico es grave, ya que, además, no responden a la inmunoterapia.
"Solíamos pensar que la mayoría de los tumores dependen del mismo conjunto de vías metabólicas para crecer, pero en la última década hemos aprendido que esto es una simplificación excesiva", explica uno de los investigadores del estudio, Ralph DeBerardinis. Por el contrario, añade, las diferentes subclases de tumores tienen necesidades metabólicas particulares que surgen de mutaciones en genes clave.
"Comprender cómo las combinaciones específicas de mutaciones promueven el crecimiento del tumor y la metástasis puede permitirnos diseñar terapias a la medida de los pacientes", afirma, sobre la posible contribución de estos hallazgos a la medicina de precisión.
Mientras que ya se sabía que las mutaciones en el KRAS o en el LKB1 pueden alterar el metabolismo individualmente, se conocía menos sobre las necesidades metabólicas cuando ambos genes están mutados en el mismo tumor. Para descubrir nuevas deficiencias metabólicas, los científicos compararon las propiedades de los tumores KL diseñados genéticamente en ratones con los tumores que contienen diferentes mutaciones y con el pulmón normal.
Así, durante el estudio, publicado recientemente en 'Nature Metabolism', los científicos descubrieron que la vía de biosíntesis de la hexosamina se activa en los tumores KL. Estos hallazgos fueron consistentes gracias a investigaciones previas en el laboratorio de DeBerardinis, que mostraron que las células KL reprograman el metabolismo del carbono y el nitrógeno. De esta manera, crecen, pero también aumentan su sensibilidad a inhibidores metabólicos particulares.
La vía de biosíntesis de la hexosamina permite a las células modificar las proteínas a través de un proceso llamado glicosilación, que facilita el tráfico y la secreción de proteínas. En concreto, se cree que la alta tasa de producción de proteínas que alimenta el crecimiento del tumor KL requiere la activación de la vía de biosíntesis de la hexosamina.
Por tanto, con el fin de desarrollar formas de inhibir esta vía, los investigadores identificaron la enzima GFPT2 como una responsable clave en los tumores KL. Así, el silenciamiento genético o la inhibición química de esta enzima suprimió el crecimiento de tumores KL en ratones, pero tuvo poco efecto en el crecimiento de tumores que solo contenían la mutación KRAS.
En conjunto, los hallazgos indican la importancia selectiva de la vía de biosíntesis de la hexosamina en los tumores KL y sugieren que el GFPT2 podría ser un objetivo útil para este agresivo subtipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
"Dado que no existe un inhibidor específico contra el GFPT2, nuestro siguiente paso es ver si bloquear ciertos pasos en la vía de la glicosilación podría ser terapéuticamente beneficioso", ha explicado el becario postdoctoral que dirigió el estudio con DeBerardinis, Jiyeon Kim, sobre las perspectivas de futuro. "En última instancia, estamos buscando opciones que puedan ayudar a detener el crecimiento y la propagación de estos agresivos tumores", concluye.
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