Un grupo de investigadores españoles descifra cómo funciona el genoma de la leucemia

BARCELONA.- Investigadores del Hospital Clínic-IDIBAPS han descifrado cómo funciona el genoma completo de la leucemia linfática crónica, el tipo de leucemia más frecuente, lo que abre la puerta a desarrollar nuevos tratamientos contra este cáncer.

El estudio, que publica este lunes la revista ‘Nature Medicine’ y ha sido coordinado por el jefe del grupo de Epigenómica Biomédica del IDIBAPS y profesor de la Universidad de Barcelona, Iñaki Martín-Subero, ha proporcionado un mapa en alta resolución de las funciones del genoma y supone una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer.

Según Martín-Subero, la comparación del mapa de la leucemia con el mapa de las células sanas ha revelado cientos de regiones que cambian su funcionalidad en la leucemia, lo que ayuda a comprender mejor la enfermedad y a desarrollar nuevas terapias.

Hasta ahora, los estudios moleculares de la leucemia, y de otros tipos de cáncer, se habían centrado en analizar moléculas de sólo una capa de información, que proporcionaba una visión parcial y no permitía dibujar un mapa preciso de las funciones del genoma.

“Este es un estudio sin precedentes en la investigación genómica del cáncer -en el que han participado 51 investigadores de 23 centros de 6 países- y subraya la importancia de integrar diferentes capas de información molecular para comprender mejor la enfermedad”, ha dicho el director de Investigación del Hospital Clínic y catedrático de Medicina de la UB, Elías Campo, coautor del estudio.

Usando técnicas de secuenciación de última generación y herramientas de biología computacional avanzadas, han podido hacer un mapa detallado del funcionamiento del genoma de la leucemia.

“Conocer la secuencia del genoma -según Martín-Subero- no era suficiente para saber cómo funciona; para conocer sus funciones y su regulación era necesario el análisis integrador de múltiples capas epigenéticas”.

La investigadora del IDIBAPS Renée Beekman ha detallado: “el reto mas importante al que nos enfrentamos una vez generados los datos era cómo analizar e integrar tantas capas de información”, para lo que contaron con la colaboración del Centro de Computación de Barcelona.

“Han sido tres años intensos de análisis informáticos para poder completar el mapa funcional de la leucemia“, ha destacado Beekman.

Los investigadores han podido identificar con precisión regiones con funciones especificas, como las zonas oscuras del genoma, conocidas como ‘ADN basura‘, pero que en realidad contienen multitud de regiones esenciales para que el genoma funcione.

“De manera similar a un mapa geográfico, donde se representan pueblos, montañas o ríos -ha explicado Martín-Subero-, hemos podido cartografiar por primera vez el mapa completo de las funciones del genoma de la leucemia, definiendo genes activos, genes inactivos, regiones que no contienen genes pero controlan su expresión o grandes desiertos inactivos del genoma”.

“En total -ha concretado- hemos identificado que el mapa del genoma contiene un total de 12 funciones diferentes“.

“También hemos podido observar cómo cambia el mapa de la leucemia en comparación con el mapa de las células sanas, y como las leucemias son capaces de crear una infraestructura molecular muy eficiente para crecer sin control. Por así decirlo, donde antes había un desierto, las células de cáncer crean núcleos industriales“, ha puesto como ejemplo Beekman.

Martín-Subero ha añadido: “además, descubrimos que tan sólo tres familias de proteínas parecen estar encargadas de dicho cambio. Siguiendo con la metáfora, se podría decir que tan sólo tres empresas se encargan de construir y mantener todas las industrias”, por lo que la acción de estas tres familias de proteínas puede ser inhibida con fármacos que ya se están desarrollando.

En este sentido, Elías Campo ha apuntado que “quizás este es el aspecto translacional mas importante del estudio, ya que ofrece una perspectiva terapéutica mediante la cual se puedan revertir las alteraciones funcionales en la leucemia”.

“Este mapa tan completo no sólo nos permite comprender mejor la leucemia a nivel molecular, si no que también ofrece una gran fuente de información para otros investigadores para hallar un mejor tratamiento para los pacientes“, ha concluido Martín-Subero.

Investigadores hallan una estrategia no tóxica para tratar la leucemia

BOSTON.- Un estudio que compara cómo las células madre de la sangre y las células de leucemia consumen nutrientes revela que las cancerosas son mucho menos tolerantes a los cambios en el suministro de energía que sus contrapartes normales. Los resultados sugieren que podría haber maneras de dirigir el metabolismo de la leucemia para que mueran las células cancerosas sin que los otros tipos de células se vean afectadas.

   Los científicos del Instituto de Células Madre del Centro de Medicina Regenerativa del Hospital General de Massachusetts y el Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, realizaron el trabajo, publicado en la revista 'Cell', en colaboración con investigadores del Instituto Koch de Investigación del Cáncer en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos.

   "Se ha sabido durante décadas que las células cancerosas utilizan la energía de manera diferente que la mayoría de los tipos de células", explica el autor principal de la investigación, David Scadden. Su equipo comenzó examinando las células madre de la sangre y sus descendientes directas, células progenitoras de sangre que tienen una capacidad más limitada para diferenciarse.

   Los investigadores modificaron la forma en la que las células toman los nutrientes de dos maneras: a través de un encendido y apagado de la glucosa (azúcar) y por medio de sutiles ajustes que aumentan o reducen la glucosa, como un control de volumen. Los expertos encontraron que apagar el interruptor de la glucosa hizo que las células madre murieran mientras que elevar el control del volumen de la glucosa afectó a la producción normal de energía en las células descendientes, de alguna manera para mejor.

   "Ésa fue una interesante distinción entre estos dos tipos de células", subraya Scadden, profesor de Medicina en la Universidad de Harvard Gerald. "Ellas tienen funciones muy diferentes y es posible imaginar que van a usar sus nutrientes de manera muy distinta, pero nadie había definido antes esta cuestión", agrega.

   Los investigadores introdujeron después genes corruptos para hacer que las células madre de la sangre y sus descendientes se vuelvan cancerosas (que respectivamente dan lugar a la leucemia aguda y crónica) y sometieron a las células cancerosas a las mismas manipulaciones de glucosa que sus contrapartes normales. El equipo encontró que, independientemente de en qué células comenzaran, las células de leucemia fueron sensibles tanto al encendido y apagado de la glucosa como al control del volumen.

   "Uno de los principales obstáculos para la terapia del cáncer es que mientras que los medicamentos son eficaces para matar las células cancerosas, también son tóxicos para las células normales", subraya el primer autor del trabajo, Ying-Hua Wang, becario postdoctoral en el laboratorio de Scadden. "En este estudio, hemos encontrado una manera de diferenciar la sensibilidad entre las células normales y malignas, lo que sugiere un potencial ángulo terapéutico".

   "Las células cancerosas no son como las normales en un montón de maneras, pero una de ellas es que se quedan encerradas en un modo concreto de comportamiento", afirma Scadden. "Estas células son tan singulares en la forma en que manejan la glucosa que crean una oportunidad única para intervenir. Las células normales no consiguen esa alteración porque tienen otros mecanismos de energía en su lugar", matiza.

   Las empresas privadas han desarrollado fármacos que actúan sobre el metabolismo del cáncer, pero principalmente en los tumores sólidos. Scadden espera que este estudio pueda abrir la puerta a asociaciones de la industria y la generación de nuevos tratamientos. Además, se necesita más investigación para determinar si los cánceres no sanguíneos tienen diferencias similares en la sensibilidad del metabolismo.

Una terapia española contra la leucemia

MADRID.- El Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ya tiene una nueva diana terapéutica. Un nuevo camino para intentar atajar algunas neoplasias mieloproliferativas, enfermedades provocadas porque la médula ósea produce demasiados glóbulos blancos. 

En el caso del CNIC, sus objetivos son la leucemia mielomonocítica crónica, la leucemia mielomonocítica juvenil y la leucemia mielógena crónica atípica. ¿Cómo? Gracias a la investigación del grupo de Fisiopatología del nicho de células madre dirigido por el doctor Simón Méndez-Ferrer, que ha descubierto que el microambiente que controla las células madre hematopoyéticas puede ser una diana terapéutica para estas enfermedades.

El descubrimiento del CNIC, publicado ayer en Nature, demuestra que estas leucemias solo se manifiestan tras producirse un daño en el microambiente que sustenta y controla a las células troncales productoras de las células sanguíneas y del sistema inmunitario, es decir, las llamadas células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, proteger este microambiente o 'nicho' supondría una nueva vía para tratar estas enfermedades, para las que hasta ahora no existe un tratamiento totalmente efectivo. «En condiciones normales, el microambiente es capaz de controlar la proliferación, diferenciación y migración de la célula madre hematopoyética. Cuando esta célula sufre una mutación determinada, se produce un daño inflamatorio en el microambiente y se pierde el control sobre ella. El estudio demuestra que este daño puede prevenirse o revertirse mediante tratamientos dirigidos sobre el nicho», explicó Méndez-Ferrer.

Los investigadores que han impulsado este proyecto también demostraron la eficacia de un potencial tratamiento novedoso para estas enfermedades, que ha sido patentado desde el CNIC. Se trata de un nuevo uso de fármacos clínicamente aprobados para el tratamiento de otras enfermedades, por lo que, según los autores, «no debería estar asociado con efectos secundarios adversos».

La nueva vía terapéutica ha sido probada en animales y se ha obtenido la financiación necesaria para realizar un ensayo clínico multicéntrico en fase II. «Es muy relevante el potencial traslacional y clínico de este estudio, ya que los actuales tratamientos están dirigidos a prevenir la trombosis y los episodios cardiovasculares fatales», destaca la doctora Lorena Arranz, primera autora del trabajo.

Un fármaco arroja avances contra la leucemia

CHICAGO.- Un nuevo fármaco para la forma más común de leucemia en adultos mejora la supervivencia de los pacientes cuyo estado empeoró pese a haber sido sometidos a tratamientos estándares, de acuerdo a los resultados de un estudio.

Ibrutinib, vendido bajo la marca Imbruvica, fue aprobado por los reguladores estadounidenses en febrero como tratamiento para la leucemia linfática crónica.
La terapia "le dio una paliza" a ofatumumab, o Arzerra en la fase 3 de los ensayos clínicos, dijo el doctor John Byrd, investigador jefe del estudio y profesor de medicina de la Universidad Estatal de Ohio.
El analista de JP Morgan Cory Kasimov dijo que los resultados de los ensayos clínicos, junto con el hecho de que el fármaco es una píldora y no requiere combinarse con otra terapia, podrían ayudar a impulsar las ventas.
  Se espera que las ventas de Imbruvica alcancen los 295 millones de dólares este año, una cifra que decepcionó a algunos inversores.
El ensayo implicó a 391 pacientes con leucemia linfática crónica cuya enfermedad había avanzado después de dos o más terapias anteriores. El tratamiento estándar para estos pacientes es una combinación de quimioterapia con un medicamento que genera anticuerpos conocido como Arzerra.
Los resultados fueron presentados en la Sociedad Americana de Oncología Clínica que se reunió ayer sábado en San Francisco.
Imbruvica es un fármaco oral diseñado para atacar una enzima específica y bloquear la función de ciertas células cancerosas.
La leucemia linfática crónica, una forma de cáncer en la sangre de lento avance, se diagnostica en unos 16.000 estadounidenses y produce unas 4.600 muertes cada año, según la Sociedad Americana del Cáncer.

Las células madre del cordón umbilical pueden ayudar a pacientes con leucemia

El cultivo en laboratorio de células madre tomadas de la sangre del cordón umbilical de familiares y otros donantes puede mejorar de forma significativa la supervivencia de los pacientes con leucemia, según un estudio científico llevado a cabo en la Universidad Loyola, en Illinois (EE.UU.).

Los científicos del Centro Médico Cardinal Bernardin de esa universidad en Illinois presentaron los resultados de su estudio en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Nueva Orleans, Louisiana, y hoy lo anunció ese centro de estudios superiores.

La sangre donada del cordón umbilical contiene células madre que pueden salvar las vidas de los pacientes con leucemia, linfoma y otros tipos de cáncer de la sangre.

Patrick Stiff, autor principal del estudio, indicó que la tecnología de expansión celular podría incrementar el número de pacientes a quienes beneficiarán los trasplantes de células madre derivadas del cordón umbilical.

Los cánceres de la sangre afectan a la producción y a la función de las células y, en su mayoría, comienzan en la médula ósea donde se produce la sangre.

Normalmente las células madre en la médula ósea maduran y se desarrollan en tres tipos de células sanguíneas: las células rojas, las células blancas y las plaquetas.

En la mayoría de los cánceres de la sangre un crecimiento descontrolado de un tipo anormal de células sanguíneas interrumpe el proceso normal de desarrollo de las células de la sangre.

Estas células anormales impiden que la sangre desempeñe muchas de sus funciones como el combate de las infecciones o la prevención de las hemorragias graves.

Según el estudio, los trasplantes de células madre pueden salvar la vida de los pacientes a quienes ya no les quedan otras opciones de tratamiento.

Los pacientes con cáncer reciben altas dosis de quimioterapia y, a veces, también altas dosis de radiación.

Esos tratamientos matan las células rojas de la sangre junto con las células cancerosas y, para reconstituir las reservas de células madre, a los pacientes se les trasplantan células madre que todavía no han madurado.

Con el tiempo estas células madre se desarrollan como nuevas células sanguíneas.

Las células madre producidas en la médula ósea a menudo provienen de miembros de la familia del paciente u otros donantes que se han registrado para hacer la contribución.

Pero, según el estudio, menos del 50 por ciento de los pacientes elegibles para un trasplante puede encontrar un donante de médula ósea compatible, y en tales casos las células madre derivadas de la sangre del cordón umbilical puede ser una alternativa eficaz ya que no requiere una compatibilidad perfecta.

Estas células madre provienen de donaciones de familias de recién nacidos y se preservan congeladas en un banco de sangre de cordón umbilical.

Cada una de estas donaciones consiste, habitualmente, en unos 30 mililitros de sangre, lo que es suficiente apenas para un niño o un adulto pequeño, pero muchos adultos deben recibir una dosis doble que provienen de dos donantes.

El estudio que dirigió Stiff examinó una tecnología nueva -registrada con el nombre comercial de StemEx- que cultiva las células madre de la sangre del cordón umbilical en un laboratorio y que, después de 21 días, incrementa hasta 14 veces el número de células disponibles para trasplante.

El estudio incluyó veinticinco centros en Estados Unidos, Israel y Europa en los que se empleó la tecnología con 101 pacientes con leucemia y linfoma.

Los resultados con estos pacientes se compararon con un grupo de control de otros 295 que habían recibido una dosis doble de células madre de la sangre del cordón umbilical.

Después de cien días la tasa general de supervivencia resultó significativamente más alta (84,2 por ciento) que la del grupo de control (74,6 por ciento), según el estudio.

Describen un nuevo enfoque terapéutico contra la leucemia y el linfoma

Un estudio internacional dirigido por científicos de la Universidad de Duisburgo-Essen, en Alemania, ha descrito un enfoque totalmente novedoso para el tratamiento de la leucemia y el linfoma, centrado en el papel que el factor de transcripción GFI1 juega en ambas dolencias, según publica la revista 'Cancer Cell'.

   El primer autor del artículo e investigador del Departamento de Hematología del Centro del West German Cancer Center de Essen, Ciro Khandanpour, ha explicado que se trata de un "gran avance" ya que, aunque los diferentes tipos de leucemia y linfoma representan sólo entre el 3 y el 5 por ciento de todos los tumores malignos, hasta en un 80 por ciento de los pacientes afectados el tratamiento no produce una curación.

   Por ello, ha destacado, el objetivo era "ir directamente al corazón de la cuestión y examinar exactamente cómo interactúan los diferentes genes que participan en el origen y desarrollo de la leucemia".

   Uno de los aspectos de su grupo de investigación se centró en el papel desempeñado por el factor de transcripción GFI1, que ha demostrado ser "decisivo" en el origen y desarrollo de estos tumores.

    En concreto, han observado que cuando el GFI1 toma un rumbo diferente y no está presente se produce la remisión o curación total, aún sin necesidad de quimioterapia, algo que han podido comprobar en modelos animales y en los primeros estudios llevados a cabo con células humanas. "Cuando el GFI1 se pierde, la leucemia también desaparece", ha explicado.

   Este "prometedor" hallazgo permitirá desarrollar un nuevo estudio para analizar la eficacia de una terapia dirigida a anular este factor de transcripción, lo que puede suponer una alternativa terapéutica para combatir estos tumores

Investigan una terapia molecular para la leucemia linfoide aguda

Un equipo internacional de investigadores ha probado una terapia molecular dirigida que logró erradicar la leucemia linfoide en modelos de ratón. Según describen los científicos en la revista 'Cancer Cell', su avance podría tener implicaciones directas para el tratamiento actual de la leucemia linfoide aguda (LLA) en las personas.

   Dirigido por investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (Estados Unidos) y el Instituto de Investigación Clínica de Montreal (Canadá), el equipo detectó que las células leucémicas dependen de una proteína llamada Gfi1 para la supervivencia, por lo que la extracción de la proteína en modelos de ratón de la enfermedad debilitó y mató las células de leucemia. Los autores creen que esto podría ser una alternativa para las leucemias más susceptibles a los tratamientos de quimioterapia y radiación, actuales tratamientos de primera línea para todos.

   "Las terapias de quimioterapia y radiación son muy inespecíficas y pueden ser tóxicas para los pacientes. Nuestros hallazgos sugieren que la combinación de la inhibición de la Gfi1 con estos tratamientos puede permitir el uso de dosis más bajas de citotóxicos y beneficiar directamente a los pacientes", dijo H. Leighton Grimes, PhD , coinvestigador principal del estudio e investigador en las divisiones de Inmunología Celular y Molecular y Hematología Experimental de Niños de Cincinnati.

   Según el Instituto Nacional del Cáncer, la tasa de supervivencia global para todas las edades de las personas con LLA, un cáncer que afecta al as células de la sangre y el sistema inmunológico, es 66,4 por ciento y 90,8 por ciento de los niños menores de 5 años. Se presente con más frecuencia en la primera década de la vida, siendo un tipo de leucemia común en niños desde la infancia a los 19 años, según la Sociedad de Leucemia y Linfoma de América, pero aumenta de nuevo en personas mayores.

   Durante el inicio de una enfermedad como la LLA, señales de cáncer entre las células activan una proteína llamada p53, que se refiere a menudo como el "guardián del genoma". Un represor del crecimiento del tumor, p53 normalmente inicia un programa de reparación del ADN que se supone que induce la muerte celular programada para detener o ralentizar la progresión del tumor.

   En el caso de la LLA, los investigadores dijeron que la enfermedad se centra en la proteína Gfi1, que tiene un papel importante en el desarrollo normal de las células linfoides. Los análisis de todos los modelos de ratón y de tumores humanos primarios mostraron que Gfi1 se sobreexpresa en el estado de la enfermedad.

   Cuando los investigadores quitaron Gfi1 en tumores de ratón linfoides establecidos, la leucemia retrocedió a través de p53 inducida por la muerte celular. A continuación, para ver si la eliminación de Gfi1 sería eficaz en humanos modelados con la enfermedad, el equipo de investigación insertó células de leucemia de células T de pacientes humanos en ratones y la inhibición de Gfi1 detuvo la progresión de la leucemia humana de los animales, sin efectos nocivos.

Desarrollan un método que puede ayudar a tratar la leucemia mieloide aguda

  Investigadores del Centro del Cáncer Dana-Farber, en Estados Unidos, han desarrollado un nuevo método para determinar cuándo mueren las células de la leucemia mieloide aguda (LMA), un descubrimiento que podría ayudar a los especialistas en cáncer a elegir la opción más eficaz para los tratamientos de sus pacientes. El estudio ha sido publicado en la revista 'Cell'.

   Los investigadores afirman en su artículo que sus hallazgos podrían conducir a pruebas más eficaces para predecir qué pacientes tratados con éxito pueden continuar en remisión con quimioterapia estándar, y qué pacientes son propensos a recaer a pesar del tratamiento, pero podrían beneficiarse de un trasplante de médula ósea.

   Anthony Letai, autor principal del artículo, añade que los resultados del estudio también ayudan a explicar el "índice terapéutico" de los medicamentos de quimioterapia para la LMA; es decir, cómo las células madre de un paciente pueden sobrevivir a las dosis de quimioterapia que destruyen las células de leucemia.

   A diferencia de las herramientas actuales de predicción, el nuevo método determina el grado en el cual las células de cada paciente están 'preparadas para morir' por apoptosis - o muerte celular programada. La quimioterapia es más eficaz cuando las células cancerosas se acercan a su autodestrucción, mientras que los pacientes con células de leucemia más resistentes son más propensos a sufrir una recaída fatal sin un trasplante de médula ósea.

   "Nuestros datos sugieren que la aplicación de nuestro método, además de los indicadores convencionales, proporciona una herramienta mejorada de predicción", señala Letai, quien añade que "tenemos la intención de confirmar estos resultados en experimentos independientes, y luego probar su rendimiento prospectivamente en ensayos clínicos para evaluar su uso para la asignación de terapias individualizadas".

   Según la Sociedad Americana del Cáncer, se estima que 13.780 casos de LMA se diagnosticarán en Estados Unidos este año, y más de 10.000 personas morirán a causa de la enfermedad, por lo que es la forma más letal de leucemia en Estados Unidos.

   En la actualidad, los médicos tratan de predecir el resultado del tratamiento de un paciente con LMA mediante la evaluación de las características de las células cancerígenas patológicas, y de ciertas mutaciones que sugieren una respuesta más pobre. Sin embargo, estos indicadores no proporcionan una explicación biológica para diferentes respuestas de los pacientes al tratamiento.

   El método descrito en el nuevo estudio tiene un enfoque diferente; descrito por primera vez en 2011 por Letai, emplea una técnica llamada 'Perfilado BH3' (BH3 profiling) para medir el grado de preparación de la mitocondria - orgánulos diminutos dentro de la célula - para liberar compuestos químicos que causan la autodestrucción de la célula. El proceso de autodestrucción, la apoptosis, es provocado por moléculas cuya misión es eliminar las células innecesarias o dañadas del cuerpo.

   El Perfilado BH3 implica exponer células cancerosas a moléculas de BH3, que imitan las señales de muerte de proteínas en el cuerpo. Si la membrana de la mitocondria en las células cancerosas es fácilmente alterada, entonces las células están preparadas para morir. Por otro lado, si la mitocondria se opone firmemente a la alteración, las células de leucemia estarán aun lejos de su autodestrucción, y será menos probable que respondan a la quimioterapia.

   Al aplicar el método a muestras de pacientes con LMA, "encontramos que el cebado mitocondrial medido por los perfiles de BH3 fue un factor determinante de la respuesta inicial a la quimioterapia, la remisión, la recaída, y el requisito para el trasplante alogénico de médula ósea", apuntan los autores.

   Saber si un paciente tendrá una respuesta completa a la quimioterapia sería también muy útil en la personalización de dicho tratamiento, incluso cuando no se considera un trasplante de médula ósea. Por ejemplo, "en los pacientes de edad avanzada con LMA, la quimioterapia puede ser muy tóxica y tener un riesgo mayor de complicaciones fatales", explica Letai.

   Los científicos midieron el cebado mitocondrial en las células madre hematopoyéticas normales que generan todas las células de una persona sana. Estas células madre son menos propensas a la autodestrucción que las células de la leucemia, que mueren fácilmente debido a la quimioterapia. Los pacientes con LMA que habían respondido mal a la quimioterapia tenían células cancerosas aun menos propensas morir que las células madre hematopoyéticas normales; por lo tanto, no es sorprendente que las dosis de quimioterapia que salvaban sus células madre sanguíneas no fueran eficaces contra la leucemia.

   Sin embargo, los investigadores descubrieron que las células de LMA - incluso las resistentes al tratamiento - tenían una debilidad potencial que podría ser explotada. En comparación con las células madre sanguíneas normales, las células de LMA eran más dependientes para su supervivencia de las señales moleculares generadas por la proteína BCL-2. Ahora, medicamentos experimentales que bloquean las señales de BCL-2 se están probando en seres humanos; esto sugiere que tales medicamentos, administrados a pacientes con LMA, podrían favorecer la autodestrucción de las células cancerosas.

La mayor parte de las mutaciones de la leucemia están relacionadas con el envejecimiento

Cientos de mutaciones de las células de la leucemia, en el momento del diagnóstico, se producen al azar como parte del envejecimiento normal, y no están relacionadas con el cáncer, según muestra una investigación, publicada en 'Cell', llevada a cabo por científicos de la Universidad de Washington (Estados Unidos). 

   Los investigadores han observado que, incluso en personas sanas, las células madre en la sangre acumulan mutaciones nuevas en el transcurso de la vida y, en muchos casos, sólo dos o tres cambios genéticos adicionales son necesarios para transformar una célula normal -ya salpicada de mutaciones- en leucemia mieloide aguda (LMA).

  "Ahora tenemos una imagen muy precisa de cómo se desarrolla la leucemia aguda", afirma autor principal, Richard K. Wilson, director del Instituto del Genoma en la Universidad de Washington. Según el experto, "sólo unas pocas mutaciones en cada paciente empujan a una célula normal a convertirse en una célula cancerosa. Encontrar estas mutaciones será importante para la identificación de terapias específicas que puedan derribar el cáncer".

   El nuevo estudio es el primero en investigar la frecuencia con la que se desarrollan las mutaciones en las células madre sanas de la sangre -estas células inmaduras de la médula ósea producen todas las células sanguíneas del cuerpo.

   La LMA es un cáncer de la sangre que se desarrolla cuando demasiadas células inmaduras de la sangre se desplazan a las células sanas. En los últimos años, investigadores de la Universidad de Washington, en el Centro de Cáncer Siteman del Hospital Barnes-Jewish, han secuenciado los genomas de 200 pacientes con LMA, para tratar de entender las mutaciones en la raíz de la enfermedad.

   Sin excepción, las células de cada paciente con leucemia muestran cientos de mutaciones, lo que representa un enigma para los científicos, que han creído durante mucho tiempo que todas las mutaciones de las células cancerosas son importantes para que la enfermedad progrese. Sin embargo, según el coautor de la nueva investigación, Daniel Link, "sabíamos que todas estas mutaciones no  podían estar presentes en todas las células del tumor".

   Para investigar el origen de estas mutaciones, los investigadores aislaron células madre de la sangre de personas sanas de diferentes edades. Los más jóvenes eran recién nacidos, y los mayores tenían 70 años. Toda persona tiene alrededor de 10.000 células madre sanguíneas en su médula ósea, y los investigadores descubrieron que cada célula madre adquiere alrededor de 10 mutaciones en el transcurso de un año. A la edad de 50 años, una persona ha acumulado cerca de 500 mutaciones en todas las células madre de la sangre.

   Según Link, "las mutaciones se desarrollan en las células a medida que envejecemos, pero hasta el momento se desconocía cómo se producen estas mutaciones, y la frecuencia con la que se desarrollan. Ahora sabemos que estas mutaciones ocurren al azar durante la división celular, y no están relacionadas con el cáncer. Nuestro ADN puede tolerar un gran número de mutacones sin ninguna consecuencia negativa, sin embargo, si se produce un cáncer en una de estas células madre, éste captura la historia genética de la célula, incluyendo las mutaciones anteriores, favoreciendo el desarrollo de la enfermedad".

   Como parte del estudio, los investigadores secuenciaron los genomas de 24 pacientes con LMA, y compararon las mutaciones en sus células de leucemia con las mutaciones de las células madre de la sangre de los individuos sanos. Los científicos descubrieron entonces que el número total de mutaciones varía según la edad, y no a causa de la leucemia. Por lo tanto, una persona sana de unos 40 años posee casi el mismo número de mutaciones en sus células madre de la sangre que un paciente con leucemia de la misma edad.

   "La LMA es relativamente poco común hasta la edad de 60 años," señala el coautor John Welch, quien añade que "es la acumulación persistente, y al azar, de las mutaciones en las células madre de la sangre, la que contribuye al riesgo de la enfermedad".

   Al secuenciar los genomas de los pacientes con LMA, los investigadores también pudieron identificar 13 nuevos 'conductores' de mutaciones, que pueden ser importantes para el desarrollo de la leucemia. Además, también identificaron una serie de mutaciones cooperantes, que trabajan en conjunto con las mutaciones del controlador para que las células madre de la sangre tengan una ventaja de crecimiento sobre las demás células. En muchos pacientes, sólo una o dos mutaciones cooperantes son importantes para que surja el cáncer.

   Estos hallazgos no son solo importantes para la leucemia, sino que también pueden explicar otros tipos de cáncer. "Aunque el estudio no proporciona pruebas de que este modelo se pueda aplicar a otros tipos de cáncer", afirma el coautor Timothy Ley, "este modelo podría explicar el gran número de mutaciones que se producen en el cáncer de mama y pulmón, entre otros. La idea de que la gran mayoría de las mutaciones en una célula se producen antes del origen del cáncer es completamente nueva, y debe estudiarse más a fondo".