Investigadores del Hospital Infantil de
Cincinnati (Estados Unidos) han conseguido identificar en un estudio
preclínico en ratones una terapia molecular que bloquea los tumores del
nervio, en su mayoría intratables, que se desarrollan en las personas
con el trastorno genético neurofibromatosis 1 (NF1), según los
resultados de su investigación, publicados en la revista
'Journal of Clinical Investigation'.
"Podemos, por primera vez reducir la gran mayoría de los
neurofibromas, al menos en ratones, mediante el uso de un tratamiento
molecularmente dirigido. En la actualidad no existe ningún tratamiento
para estos tumores y nuestros datos proporcionan una sólida
justificación para probar esta terapia en ensayos clínicos para la NF1",
explicó Nancy Ratner, investigadora principal y directora del programa
de Biología del Cáncer y el Programa de Tumores neuronales en el Cáncer y
Trastornos de la Sangre del Hospital de Niños de Cincinnati".
Los neurofibromas son tumores benignos que crecen a lo largo de
los nervios periféricos del cuerpo y afectan a casi la mitad de las
personas que tienen NF1. Alimentados inicialmente por la mutación del
gen supresor de tumores NF1, los tumores puedan crecer hasta llegar a
ser bastante grandes y comprimir los órganos vitales, además de que se
pueden transformar en mortales tumores malignos de vaina nerviosa
periférica (MPNSTs), la principal causa de muerte en personas con NF1.
Los investigadores probaron un medicamento existente experimental
de Pfizer llamado PD0325901, que en el estudio actual redujo los tumores
NF1 en más de 80 por ciento de los ratones tratados. Los autores del
estudio informan que fue "el resultado más dramático descrito hasta la fecha en ratones portadores de neurofibroma".
El fármaco inhibe una proteína llamada MEK, parte de una cadena de
señalización molecular que transmite instrucciones genéticas al núcleo
celular para promover el crecimiento celular. Los investigadores
decidieron probar el medicamento después de realizar un análisis
comparativo entre especies bioinformáticas de ratón y humanos de los
tumores NF1 e identificaron los genes y moléculas que regulan las
señales celulares que impulsan el crecimiento de los neurofibromas y MPNSTs en ambas especies.
El fármaco está siendo probado actualmente en ensayos clínicos en
humanos para el cáncer que involucra componentes moleculares similares a
los de NF1, en particular la proteína MEK, que es una diana molecular
para un grupo de proteínas de señalización celular llamado Ras GTPasa.
En el caso de los tumores de ratón y humanos NF1, la bioinformática
análisis por ordenador sugieren que la desregulación de señalización
Ras-GTPasa pedirá MEK para estimular la actividad sostenida de una
enzima llamada ERK. Para confirmar si esta vía molecular es fundamental
para el crecimiento del tumor NF1, los investigadores probaron la droga
de bloqueo de MEK en ratones genéticamente modificados.
Los ratones carecían de expresión del gen NF1 y su proteína de
supresión tumoral, causando que los animales desarrollen neurofibromas
benignos. Los científicos también trasplantaron tumores humanos malignos
de los nervios periféricos de las células vaina en un grupo separado de
ratones genéticamente receptivos, que desarrollaron sus propios tumores
cancerosos.
Luego, los investigadores probaron distintas dosis de la droga
para identificar una dosis óptima, una que logre reducir la máxima
cantidad de tumor con la menor cantidad de toxicidad. El tratamiento con
PD0325901 rebajó el crecimiento anormal de células en ambos
neurofibromas benignos y tumores malignos de la vaina del nervio
periférico (MPNSTs), así como el volumen de los vasos tumorales que se
alimentan de sangre.
Los ratones tratados con neurofibromas benignos registraron una
importante reducción de sus tumores después de 60 días, en comparación
con los ratones no tratados. En ratones implantados con MPNSTs
humanos, el fármaco de crecimiento disminuyó el tumor canceroso y
duplicó el tiempo de supervivencia a 52 días, en comparación con los
animales no tratados.
Los investigadores dijeron que la contracción global de MPNSTs
fue modesta en comparación con la obtenida en los tumores benignos,
posiblemente porque otras vías moleculares están involucradas en su
formación, lo que, a su juicio, sugiere que MPNSTs puede requerir un tratamiento combinatorio que incluya PD0325901 en conjunción con otras terapias.
Las mutaciones del gen NF1 se encuentran con frecuencia en otros
tipos de cáncer, tales como adenocarcinoma de pulmón glioblastoma y
cáncer de ovario, por los que los autores de esta investigación
entienden que sus hallazgos podrían abrir la posibilidad de estudiar la
vía de Ras-MEK-ERK como diana molecular para el tratamiento de estas
enfermedades.
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