Un equipo de científicos ha descubierto que
la eliminación de una enzima, en ratones con síntomas de la enfermedad
de Alzheimer, conduce a la reducción de un 90 por ciento de los
compuestos responsables de la formación de las placas relacionadas con
la enfermedad. Esta es la reducción más espectacular de estos compuestos
reportada hasta la fecha. El hallazgo ha sido publicado en 'Neuron'.
Los compuestos eliminados son unos péptidos llamados
beta-amiloides, como proteínas, pero más cortos en longitud. Cuando
estos péptidos beta-amiloides se acumulan en cantidades excesivas en el
cerebro, pueden formar placas características de la enfermedad de
Alzheimer.
"Hemos trabajado en ratones con el modelo de la forma más agresiva
de la enfermedad de Alzheimer, que produce la mayor cantidad de
beta-amiloides. La reducción del 90 por ciento observada es la mayor
hasta la fecha", señala Sung Ok Yoon, profesor de Bioquímica Molecular y
Celular de la Universidad Estatal de Ohio y autor principal del
estudio.
La clave para reducir estos péptidos fue la eliminación de una
enzima llamada jnk3; esta enzima estimula una proteína que produce
péptidos beta-amiloides, lo que sugiere que cuando la actividad de jnk3
es alta, aumenta la producción de péptidos beta-amiloides, aumentando
las posibilidades de su acumulación y la formación en placas.
Los investigadores también observaron que la actividad de jnk3 en
el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer se
incrementa de un 30 a un 40 por ciento, en comparación con el tejido
normal del cerebro humano. La actividad de jnk3 normalmente permanece
baja en el cerebro, pero aumenta cuando surgen anomalías fisiológicas.
Los resultados sugieren que jnk3 podría ser una nueva diana para
tratar la enfermedad de Alzheimer. Por el momento, algunos medicamentos
pueden retardar la progresión de la enfermedad, pero no hay cura. La
enfermedad de Alzheimer afecta a más de 5 millones de estadounidenses y
su causa se desconoce. Aunque los científicos no han determinado todavía
si los péptidos beta-amiloides presentes en las placas causan
Alzheimer, o son una consecuencia de la enfermedad, la presencia de las
placas está ligada a una disminución cognitiva progresiva.
En este estudio, Yoon y sus colaboradores eliminaron jnk3,
genéticamente, en ratones con un modelo de la enfermedad que contiene
mutaciones encontradas en pacientes con enfermedad de Alzheimer de
aparición temprana. En seis meses, la supresión de la enzima había
rebajado la producción de péptidos en un 90 por ciento, además, el
efecto persistió en el tiempo, mostrando una reducción del 70 por ciento
a los 12 meses.
Los investigadores observaron que la eliminación de jnk3 redujo
drásticamente el nivel de péptidos beta-amiloides en los ratones y
también descubrieron que su supresión mejoró significativamente la
función cognitiva. Además, el número de células cerebrales, o neuronas,
en ratones con enfermedad de Alzheimer se incrementó con la eliminación
de jnk3.
Los científicos examinaron si los patrones de expresión de ARN en
el cerebro de los ratones con Alzheimer cambiaron cuando jnk3 se hubo
eliminado -este patrón indica a los científicos si las células se
comportan de la forma esperada. Los resultados fueron sorprendentes: la
expresión de los genes necesarios para la producción de la nueva
proteína, o de su síntesis, se redujo significativamente en los cerebros
del modelo de la enfermedad de Alzheimer, en comparación con los
cerebros de ratones normales.
Los experimentos de cultivos de neuronas mostraron que los
péptidos beta-amiloides detienen la producción de la proteína mediante
la activación de otra enzima, llamada quinasa AMP (AMPK). AMPK se activa
normalmente cuando las células están hambrientas de nutrientes, como
justo antes de una comida. Por esa razón, la AMPK es un objetivo popular
en enfermedades asociadas con el uso del cuerpo de la glucosa y las
grasas, como la diabetes tipo 2.
Una vez activada, la AMPK eventualmente silencia una potente
secuencia de reacciones químicas llamada vía de mTOR, que controla la
síntesis de nuevas proteínas en una variedad de tipos de células. Este
fenómeno puso en marcha una respuesta al estrés en el retículo
endoplasmático -la maquinaria que realiza la síntesis de las proteínas
en cada célula.
Los investigadores trataron el tejido cerebral de ratones vivos
con un fármaco que bloquea la vía mTOR, u otro medicamento que induce
estrés en el retículo endoplasmático. Ambos tratamientos aumentaron
dramáticamente la producción de péptidos beta-amiloides, pero sólo
cuando jnk3 estaba presente.
Según Yoon, la demostración de que los péptidos beta-amiloides
bloquean la producción de nuevas proteínas revela nuevas formas de
pensar sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Yoon añade que "el hecho de que se descubriera que la síntesis de
proteínas está enormemente afectada en la enfermedad de Alzheimer abre
una puerta para probar una variedad de fármacos que ya están
desarrollados para otras enfermedades crónicas progresivas, que
comparten este carácter común de producción de la proteína afectada.
Yoon espera poner a prueba si los inhibidores de moléculas
pequeñas de jnk3 pueden mejorar la función cognitiva en modelos de
Alzheimer de ratón.
