Investigadores de la Universidad Autónoma de
Madrid han descrito tres casos de disomía uniparental -herencia de dos
copias de un cromosoma exclusivamente de un progenitor- en pacientes con
enfermedades metabólicas de herencia recesiva. Este hallazgo pone de
manifiesto que la frecuencia de estos casos puede ser mayor de lo
estimado.
Las enfermedades metabólicas hereditarias afectan la estructura o
función de enzimas, de receptores o de transportadores implicados en el
metabolismo. Son consideradas enfermedades raras por su baja
prevalencia. Se heredan mayoritariamente de manera recesiva, y tras
identificar las mutaciones en el paciente, se confirma la herencia en
los padres.
Los investigadores destacan que el trabajo, publicado en Molecular
'Genetics and Metabolism', pone de manifiesto la importancia de
analizar a los padres para completar el diagnóstico genético de los
pacientes y la utilidad de los análisis de 'chips' de ADN para detectar
disomías uniparentales y otros tipos de reordenamientos del genoma como
grandes deleciones.
"La frecuencia de estos reordenamientos, aunque presumiblemente
baja, puede ser mayor de lo estimado ya que estos análisis no se
realizan rutinariamente", advierten.
El hallazgo se realizó tras identificar tres pacientes afectados
con diferentes tipos de estas enfermedades (acidemia propiónica,
homocistinuria y un defecto congénito de glicosilación) que portaban una
mutación en homocigosis en el correspondiente gen. Sin embargo, uno de
los padres no era portador de la mutación.
Tras excluir la no-paternidad, el genoma de los pacientes se
analizó mediante un 'chip' de ADN para caracterizar los polimorfismos de
un solo nucleótido a lo largo de todo el genoma. Se observó que en cada
paciente había una región o segmento del cromosoma donde se había
perdido la heterocigosidad, justo donde se localizaba el gen responsable
de enfermedad.
Los análisis se completaron estudiando otro tipo de polimorfismos,
en este caso microsatélites, en las muestras de los pacientes y de los
padres. Los datos confirmaron que los pacientes tenían dos copias de
segmentos de los cromosomas heredados exclusivamente del padre o de la
madre: el que portaba la mutación en cada caso.
De esta manera la mutación aparece en ambas copias y se produce la
enfermedad. Además de este tipo de casos, "reportados con poca
frecuencia", la disomía uniparental puede dar lugar a enfermedad cuando
los cromosomas implicados contienen genes cuya expresión se encuentra
regulada por la impronta genética (sólo el alelo materno o paterno se
expresa como consecuencia de marcas epigenéticas), como es el caso de
los síndromes de Prader-Willi y de Angelman.
El estudio fue llevado a cabo por investigadores del Centro de
Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) y del Centro de Biología
Molecular Severo Ochoa en la Universidad Autónoma de Madrid, de forma
colaborativo con el Hospital La Paz y bajo la dirección de la doctora
Lourdes Ruiz Desviat.
